刺激響應(yīng)性高分子抗癌藥物的合成及藥物控制釋放的研究.pdf

1、目前,聚合物膠束給藥系統(tǒng)以其獨特地優(yōu)勢成為人們研究的熱點。常見的聚合物膠束是由兩親性聚合物在水溶液中自組裝形成的具有疏水性內(nèi)核和親水性外殼的典型核-殼結(jié)構(gòu)的膠束。疏水性藥物可通過物理包埋、化學(xué)結(jié)合和靜電作用等方式進入膠束的疏水性內(nèi)核。疏水材料多為合成的生物可降解高分子,如聚酯和聚氨基酸等,親水材料多為聚乙二醇(PEG)、殼寡糖(CSO)、聚乙烯亞胺(PEI)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚N-

2、異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)等。本文研究了以下兩種具有刺激響應(yīng)性的聚合物藥物輸送體系。
　　1.含有二硫鍵的氧化還原響應(yīng)性聚合物膠束
　　首先用含有二硫鍵的雙(2-羥基乙基)二硫醚引發(fā)ε-己內(nèi)酯開環(huán)聚合(ROP)制得聚己內(nèi)酯(PCL)單體,然后通過 RAFT聚合將聚己內(nèi)酯(PCL)單體與N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合制得兩親嵌段共聚物,其中的二硫鍵能被還原性試劑選擇性裂解。采用透析法制備了PHPMA-PCL-SS-PC

3、L-PHPMA嵌段共聚物空白膠束和5-氟尿嘧啶(5-FU)載藥膠束。我們用芘熒光探針技術(shù)測定臨界膠束濃度(CMC);用動態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)測定了5-氟尿嘧啶載藥膠束的粒徑、形貌。制得的含有二硫鍵的可降解PHPMA-PCL-SS-PCL-PHPMA聚合物膠束能被水溶性還原劑二硫蘇糖醇(DTT)裂解為含有巰基基團的水溶性聚合物。在有DTT存在的 PBS緩沖溶液中,該聚合物膠束存在加速釋放負載藥物的現(xiàn)象。因此,我們可以通過

4、選擇還原劑 DTT的濃度來控制聚合物膠束的藥物釋放速率。故這種含有二硫鍵的PHPMA-PCL-SS-PCL-PHPMA嵌段共聚物膠束可被用作疏水性藥物的無毒載體,而且該聚合物膠束具有生物相容性、可生物降解,輸送藥物至靶細胞后便可分解或經(jīng)其他組織代謝排出體外。
　　2.含有腙鍵的PH響應(yīng)性聚合物膠束
　　我們通過腙鍵將聚乙二醇(PEG)和聚己內(nèi)酯(PCL)連接在一起,合成出PEG-Hyd-PCL兩親性聚合物。采用溶劑揮發(fā)法制備

5、了pH響應(yīng)的PEG-Hyd-PCL兩嵌段共聚物的空白膠束和5-氟尿嘧啶(5-FU)載藥膠束。采用熒光探針技術(shù)測定臨界膠束濃度(CMC);測定了5-氟尿嘧啶載藥膠束的粒徑、形貌、包封率和載藥量;并對5-氟尿嘧啶載藥膠束的pH響應(yīng)釋藥行為進行了研究。結(jié)果表明,與模擬正常生理條件下(37 oC,pH7.4)釋藥行為相比,降低pH(pH5.0)后膠束釋藥行為明顯加快,表明該膠束的釋藥行為具有pH響應(yīng)性。研究結(jié)果可見, PEG-Hyd-PCL共聚