基于多糖載體的高分子前藥研究.pdf

1、為了提高藥物治療疾病的效果，藥物體系的設(shè)計(jì)正朝著靶向和緩時釋放藥物的方向發(fā)展。近期的研究表明，前體藥物(Prodrugs，簡稱前藥)能提高藥物的靶向性、穩(wěn)定性、延長藥效時間、改善藥物的水溶解和降低藥物的毒副作用。 多糖具有非常好的生物親和性、生物可降解性和無毒性，被認(rèn)為是一種非常理想的生物醫(yī)學(xué)材料。以多糖為載體的前藥不僅可以克服藥物在使用過程中的一些缺陷，還能起到靶向緩釋藥物的作用。所以，近年來以多糖為載體的高分子前藥已成為研究

2、的熱點(diǎn)。 吲哚美辛(Indomethacin)在臨床上常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎等疾病，但經(jīng)口服容易產(chǎn)生胃潰瘍、胃穿孔以及上消化道出血等副作用。如果通過合成的方法，將吲哚美辛直接與多糖載體通過化學(xué)鍵偶聯(lián)而形成一種高分子前藥，則可望解決上述問題。 本論文選用吲哚美辛為模型藥物，著重研究以多糖為載體的吲哚美辛高分子前藥，包括前藥的合成，結(jié)構(gòu)分析，體內(nèi)、外藥物釋放性能及機(jī)理研究。 (1)結(jié)腸靶向纖維素醚類衍

3、生物—吲哚美辛高分子前藥的研究 以纖維素醚類衍生物(羥乙基纖維素和甲基纖維素)為原料、N，N'—二環(huán)己烷碳二亞胺(DCC)為偶聯(lián)劑、4-(N，N'—二甲胺基)吡啶(DMAP)為催化劑，于室溫下合成出羥乙基纖維素—吲哚美辛高分子前藥和甲基纖維素—吲哚美辛高分子前藥。采用紅外光譜(FITR)、核磁共振波譜(NMR)、紫外—可見光譜(UV—vis)對前藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，結(jié)果表明這些前藥中不同含量的吲哚美辛基團(tuán)通過酯鍵與纖維素醚類

4、衍生物主鏈相連接。采用高效液相色譜(GPC)和氣相色譜(GC)研究了纖維素醚類衍生物及其吲哚美辛前藥在體外結(jié)腸酵解液中的降解行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較低分子量的羥乙基纖維素最易發(fā)生降解，其次是較高分子量的羥乙基纖維素和甲基纖維素。纖維素醚類衍生物—吲哚美辛前藥在結(jié)腸酵解液中的降解能力依賴于纖維素醚類衍生物主鏈的降解性以及吲哚美辛基團(tuán)的含量，這些因素同樣影響著前藥的藥物釋放行為。含有易降解的羥乙基纖維素主鏈及較少吲哚美辛基團(tuán)的前藥(HECL—IND

5、)在結(jié)腸酵解液中30h內(nèi)能持續(xù)釋放出吲哚美辛，它們在模擬胃液和小腸液中顯示出較高的穩(wěn)定性。因此，HECL—IND表現(xiàn)出較好的結(jié)腸靶向緩釋藥物的性能，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值和前景。 (2)直鏈淀粉—吲哚美辛高分子前藥的研究 以直鏈淀粉為原料、DCC為偶聯(lián)劑、DMAP為催化劑，于室溫下合成出直鏈淀粉—吲哚美辛高分子(Am—IND)前藥。FITR、NMR和UV—vis分析結(jié)果表明，Am—IND前藥中不同含量的吲哚美辛基團(tuán)通過酯

6、鍵與直鏈淀粉主鏈相連接。體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Am—IND前藥在模擬胃液中基本不釋放吲哚美辛原藥，而載藥量較低的前藥在模擬小腸液和結(jié)腸酵解液中能緩慢地釋放出吲哚美辛，說明這些前藥具有腸部位靶向緩釋藥物的性能。這不僅有利于吲哚美辛長時間發(fā)揮藥效，而且可以減弱或消除吲哚美辛對胃的損傷。動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，Am—IND前藥經(jīng)SD大鼠口服后，1天之內(nèi)能在小腸和結(jié)腸部位緩慢釋放出吲哚美辛，而在胃中的藥物釋放量則較少。藥物代謝動力學(xué)分析結(jié)果顯