核苷磷?；悸?lián)殼聚糖抗HBV靶向高分子前藥的研究.pdf

1、本文以殼聚糖為載體，以核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類抗HBV藥物3TC為小分子模型，將3TC偶聯(lián)至殼聚糖分子上，得到了殼聚糖-3TC高分子前藥，并對其進(jìn)行半乳酸化。首先以對苯氧基氫亞磷酸酯為氯化試劑，制備了3TC-5′-O-異丙基亞磷酸酯(3TC-P-H)，通過Atherton-Todd反應(yīng)，將后者通過P-N鍵偶聯(lián)至殼聚糖的氨基上，得到了以磷?；绞脚悸?lián)的高分子前藥——?dú)ぞ厶?O-異丙基-5′-O-3TC亞磷酸酯(CS-3TC)。再通過NHS和E

2、DC的催化將乳糖酸偶聯(lián)至殼聚糖上得到半乳糖化的殼聚糖-O-異丙基-5′-O-3TC亞磷酸酯（CS-3TC-LA）。兩種產(chǎn)物分別以氫譜表征并計(jì)算出接枝率。作為對比，制備了兩種產(chǎn)物的納米粒子，并分別以透射電鏡(TEM)和動(dòng)態(tài)光散射(DLS)等方法表征，研究了其物理形態(tài)等性質(zhì)。利用HPLC測定了小分子藥物從高分子前藥上釋放的性質(zhì)并繪制了釋放曲線。研究表明，在pH1.1和pH7.4條件下，兩種產(chǎn)物均釋放出兩種產(chǎn)物:3TC和3TC-5′-O-異丙

3、基亞磷酸酯。3TC的單磷?；a(chǎn)物能夠繞過3TC在體內(nèi)的限速步驟，從而更快地起到抑制HBV復(fù)制的作用?？笻BV活性測試表明，CS-3TC-LA比CS-3TC具有更強(qiáng)的抗HBV活性。納米化產(chǎn)物的釋放規(guī)律也在同樣條件下測定。結(jié)果顯示CS-3TC-LA納米粒子的釋放率比CS-3TC-LA的釋放率更低，說明納米化后的產(chǎn)物具有更好的緩釋效果。
　　 結(jié)果表明，殼聚糖偶聯(lián)3TC和乳糖酸后，水溶性得到了很大改善，且抗HBV活性檢測表明，其具有一