2-芳基丙酸2-芳基嗎啉乙酯及反酯的合成與生物活性.pdf

1、非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類最為常見和有效的消炎鎮(zhèn)痛藥物，被廣泛應用于臨床。然而，NSAIDs 常常伴隨著胃腸道損傷等副作用，長期大量使用還會增加心血管疾病風險。布洛芬、萘普生是芳基丙酸類NSAIDs的代表，長期服用會產生胃潰瘍、出血甚至穿孔等副作用。本文緊扣非甾體抗炎藥的構效關系，針對環(huán)氧合酶-2（COX-2）與5-酯氧酶（5-LOX）這兩個重要靶點，以布洛芬和萘普生為研究對象，開展了二者的結構修飾改造的工作，設計合成三類不同的

2、芳基丙酸類嗎啉酯和反酯類衍生物，對其進行了結構表征，生物活性測試，對合成的部分2-芳基嗎啉中間體進行了單晶X-射線衍射分析，并初步探討了2-芳基嗎啉醇的不對稱合成。具體研究內容分為三部分：布洛芬2-芳基嗎啉乙酯、萘普生2-芳基嗎啉乙酯、萘普生反酯的設計合成、表征與生物活性。
　　 設計依據(jù)：NSAIDs 通過抑制COX活性、阻斷花生四烯酸（AA）代謝成前列腺素（PGs）而發(fā)揮抗炎作用。COX含有兩種同工酶COX-1和COX-2。

3、COX-1 為結構酶，通過促進代謝PGs 保護腸胃粘膜，維持血小板及腎臟的正常功能；COX-2 為誘導酶，誘導合成PGs，引發(fā)疼痛，發(fā)熱，并可促進其他炎癥介質的出現(xiàn)。大量的研究表明，NSAIDs通過抑制COX-2 而發(fā)揮治療作用，而對COX-1的抑制作用則是其造成出血、胃潰瘍及腎臟損傷的原因。5-LOX是AA 另一條主要代謝通路，生成白三烯（LTs）、脂質過氧化物等。而白三烯對炎癥反應、哮喘、動脈硬化、心腦血管疾病的產生有密切關系。

4、r>　　 過分抑制COX會影響花生四烯酸代謝，導致PGs 減少，激活了5-LOX代謝途徑，產生更多的致炎性LTs，干擾了體內平衡環(huán)境。抑制5-LOX可減少白細胞炎癥、防止血栓形成并減少因抑制COX-1 引起的腸胃損傷。5-LOX與COX-2的雙靶標抑制劑具有腸胃道損傷少、心血管風險小的優(yōu)點，同時防止血栓形成。
　　 1.布洛芬2-芳基嗎啉乙酯設計合成、表征與生物活性依據(jù)COX-2 與COX-1 結構差異，對布洛芬羧基進行結構修

5、飾，引入一個含有芳基的嗎啉環(huán)側鏈，伸入COX-2的側面口袋，削弱對COX-1的入口處的Arg120，Glu524等氨基酸殘基的作用，增強對COX-2的選擇性。根據(jù)經典的生物電子等排原理和拼合原理，引入的嗎啉環(huán)結構含有5-LOX抑制劑ZD22138的類似藥效基團，期望其同時能夠抑制5-LOX，達到與COX-2/5-LOX雙重抑制的作用，降低其腸胃副作用和心血管疾病發(fā)生危險。
　　 采用溴化銅作溴化劑，芳基烷基酮與溴化銅投料比為1：

6、2，在乙酸乙酯/三氯甲烷（1 1 ∶）混合極性溶劑中回流反應，可高收率得到側鏈α-溴代產物。具選擇性好、毒性小、操作簡便且環(huán)保。Α-溴代芳基烷基酮與二乙醇胺摩爾比1：4，在無溶劑條件下胺化、環(huán)合反應1～1.5 h，用88 ％甲酸高溫還原，鹽酸酸化，得到2-芳基-4-羥乙基嗎啉類化合物鹽酸鹽。草酰氯作為酰氯化試劑，無水二氯甲烷為溶劑，室溫反應制得的布洛芬酰氯和2-芳基-4-羥乙基嗎啉反應制備萘普生-2-芳基嗎啉酯，反應條件溫和，且得到15

7、種中間體和15種新化合物產物經1H NMR，IR 確證了結構。對2-芳基嗎啉中間體3f和3o'進行了單晶X衍射分析，結果顯示嗎啉環(huán)為標準的船式結構，晶體結構中存在的氫鍵是維持單晶分子穩(wěn)定的主要作用力。
　　 相對于被改造的原始藥物布洛芬，化合物1j、1h、1i、1l 均表現(xiàn)出良好的COX-2抑制活性，并且產生了較好的選擇性。其中化合物1j的IC50 達到0.038μmol.L-1，低于對照物Celecoxib，其COX-1/CO

8、X-2 選擇率為46.3。化合物1i的COX-2 IC50 為0.16μmol.L-1，其COX-1/COX-2 選擇率高達158.1，是很有潛力的先導化合物。化合物的5-LOX抑制活性正在研究中。
　　 2.萘普生2-芳基嗎啉乙酯設計合成、表征與生物活性萘普生酰氯和2-芳基-4-羥乙基嗎啉發(fā)生縮合反應，制備了萘普生-2-芳基嗎啉酯得到收率為24.2～67.3 ％的目的產物，得到13種新化合物產物經1H NMR，IR 確證了結構

9、。經環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性抑制試驗測試，顯示合成的目標化合物5i 顯示了良好活性。
　　 本課題中設計的新化合物結構中的嗎啉環(huán)含有1-2個手性碳原子，藥物分子的手性通常對其活性或毒性有重大影響，所以本文嘗試對嗎啉中間體進行手性合成，以(2R,3R)-酒石酸二甲酯作為手性輔助劑，經過縮酮化，不對稱溴化，水解，環(huán)合得到中間體鹽酸(2S,3S)-2-羥基-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-4-羥乙基嗎啉。
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10、.萘普生反酯設計合成與表征根據(jù)藥物構效關系，對萘普生進行結構改造，將其還原為萘普生醇，進一步酯化，引入較大基團的側鏈占據(jù)環(huán)氧合酶-2的側面口袋，增強其對環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制。
　　 首次設計合成了萘普生反酯類衍生物，增強其在體內的穩(wěn)定性。以6-甲氧基-2-萘乙酮為起始物，經過一個關鍵的環(huán)氧化合物中間體，再還原得到萘普生醇。分別采取了羧酸與酰氯作為?；噭?，合成了一系列萘普生反酯衍生物。采用環(huán)己基碳二亞胺（DDC）、4-二甲氨