藥物(環(huán)孢素、葫蘆素和5-氟胞嘧啶)——LDHs納米雜化物的制備及表征.pdf

1、抗癌藥物在臨床應(yīng)用的毒副作用是困擾醫(yī)療界的難題，研發(fā)新型高效的藥物控釋體系是藥劑學界的重要研究課題。
　　層狀雙金屬氫氧化物（layered double hydroxides，LDHs），又稱為類水滑石(HT(1)c)，是由納米級的二維層板縱向有序排列而成的三維晶體結(jié)構(gòu)，層板由兩種或兩種以上的金屬離子組成，層間存在可交換的陰離子。藥物分子可以插入層間形成藥物-LDHs納米雜化物。藥物以離子鍵、氫鍵、范德華力等化學鍵與主體板層相結(jié)

2、合，可實現(xiàn)藥物的有效控釋。因此，藥物-LDHs被認為是一類極具發(fā)展前景的藥物輸送-控釋體系。
　　有關(guān)藥物-LDHs納米雜化物的制備已有很多研究報道，常用方法為共沉淀法、離子交換法、結(jié)構(gòu)重建法和水熱合成法等。這些傳統(tǒng)方法主要適用于陰離子型水溶性藥物，因其與正電荷的LDHs層片間存在強靜電引力而可實現(xiàn)有效負載。對電中性疏水或水溶性藥物，因缺乏插層驅(qū)動力而難以實現(xiàn)有效負載;為此，提出了二次插層法和藥物修飾-離子交換法，但耗時長，載藥量

3、也不高。近期，我們課題組提出了剝離-共組裝（或重組裝）法，即先將LDHs剝離成納米片（單層片），再與藥物共組裝制備藥物-LDHs納米雜化物。此法可消除插層阻力，并能充分利用LDHs內(nèi)部空間，故具有耗時短、條件溫和和載藥量高等特點，以期用于電中性疏水性藥物及大尺寸藥物納米雜化物的制備。
　　本文以電中性疏水藥物環(huán)孢素、葫蘆素和電中性水溶性藥物5-氟胞嘧啶為客體分子，以Zn2Al-NO3和Mg3Al-NO3LDHs為主體，采用剝離-共

4、組法制備了藥物-LDHs納米雜化物，并進行了表征，以期考察剝離-共組裝法的普適性，為LDHs在藥物載體中的應(yīng)用提供依據(jù)。
　　本文的主要研究內(nèi)容及結(jié)論:
　　(1)環(huán)孢素-LDH納米雜化物的制備及表征
　　以環(huán)孢素(CsA)為客體分子，以Zn2Al-NO3LDH為主體，采用剝離-共組裝法成功制備了CsA插層LDH納米雜化物。首先，用生物相容性表面活性劑膽酸鈉(Ch)包覆修飾CsA，形成溶有CsA的Ch膠束，簡記為CsA

5、@Ch膠束，再與剝離的LDH納米片進行共組裝，制備成CsA-Ch-LDH納米雜化物。元素分析結(jié)果表明，載藥量達20％，證明該方法可實現(xiàn)電中性疏水藥物CsA在LDH上的有效負載。根據(jù)納米雜化物通道高度和CsA及Ch的分子大小推測，Ch在LDH層間以其長軸與LDH層板成70°夾角呈雙分子層排列，CsA插在（或溶入）Ch雙層中。
　　(2)葫蘆素-LDH納米雜化物的制備及表征
　　以葫蘆素(CA)為客體分子，以Zn2Al-NO3L

6、DH為主體，采用剝離-共組裝法成功制備了CA插層LDH納米雜化物。先用膽酸鈉(Ch)包覆修飾CA，形成CA@Ch膠束，再與剝離的LDH納米片進行共組裝，制備成CA-Ch-LDH納米雜化物，載藥量可達7.06％。依據(jù)Ch和CA在LDH層間的存在狀態(tài)與CsA-Ch-LDH納米雜化物相似，即Ch呈雙層排列，其長軸幾乎垂直于LDH層板，CA分子插在（或“溶入”）Ch離子雙層中，其長軸與Ch離子長軸平行。藥物釋放研究表明，CA-Ch-LDH納米雜

7、化物具有明顯的緩釋效果，釋放動力學符合準二級動力學方程。
　　(3)5-氟胞嘧啶-LDHs納米雜化物的制備及表征
　　以5-氟胞嘧啶(FC)為客體分子，Mg3Al-NO3LDH為主體，采用剝離-重組法制備了FC-LDHs納米雜化物。將剝離的LDH納米片與FC在水介質(zhì)中共組裝，即可制備成FC-LDHs納米雜化物，最大載藥量為11％左右。具納米雜化物通道高度和FC分子尺寸推測，F(xiàn)C分子平躺于LDH層間。本研究結(jié)果表明，共組法可實