新型抗腫瘤化合物PRIMA-1及其衍生物的合成.pdf

1、PRIMA-1系列化合物是一種新型抗腫瘤試劑，能夠再激活人突變型p53，誘導(dǎo)人類腫瘤細胞的凋亡，并抑制異種移植腫瘤的生長，有顯著的抗腫瘤活性和良好的應(yīng)用前景。
　　 論文研究了2，2-二羥甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮（PRIMA-1）及其二羧酸酯衍生物，2-羥甲基-2-甲氧基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮（PRIMA-1MET）和2-羥甲基-2-乙氧基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮的合成。產(chǎn)

2、品及中間體經(jīng)IR，1H-NMR和MS確認了結(jié)構(gòu)。
　　 首先，論文研究了合成PRIMA-1的重要中間體3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽的合成。以4-哌啶甲酸為原料，先經(jīng)酯化反應(yīng)合成4-哌啶甲酸乙酯；再經(jīng)親核取代合成1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯；最后經(jīng)迪克曼縮合、及水解脫羧反應(yīng)合成了3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽。3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽的總收率為43.8％，并對各步反應(yīng)的工藝條件進行了探討。
　　 其次，論文以3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽為原料，經(jīng)Aldo

3、l縮合反應(yīng)合成了PRIMA-1，再經(jīng)酯化反應(yīng)合成了四個2，2-二羥甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮二羧酸酯衍生物。實驗確定了較佳的工藝參數(shù)組合：Aldol縮合反應(yīng)較佳的工藝條件為n（3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽）：n（K2C03）：=1:1.1，福爾馬林30mL，反應(yīng)溫度50℃，反應(yīng)時間70 min，收率為43.5％；酯化反應(yīng)較佳的工藝條件為n（PRIMA.1）：n（酰氯）：n（三乙胺）=1:3:6，反應(yīng)溫度40℃，溶劑二氯甲烷20 m

4、L，催化劑DMAP30 mg，反應(yīng)時間22 h，收率較佳，如其中2，2-二羥甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮二苯甲酸酯收率為53.7％，比原工藝提高了28％，2，2-二羥甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮二丙烯酸酯收率為47.4％，該化合物未見文獻報道。
　　 然后，論文采用新路線研究了PRIMA-1 MET及其類似物的合成。以3-奎寧環(huán)酮為原料，先經(jīng)Mannich反應(yīng)合成2-亞甲基-3-奎寧酮，收率為85.6

5、％；再經(jīng)Michael加成反應(yīng)合成了2-烷氧基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮，并優(yōu)化了2-甲氧基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮的合成工藝條件，即n（甲醇）：n（2-亞甲基-3-奎寧酮）=80:1，m（4A分子篩）：m（2-亞甲基-3-奎寧酮）=2:1，回流下反應(yīng)24h，收率為63.5％，與原工藝相比，大大的縮短了反應(yīng)時間；最后經(jīng)Aldol縮合反應(yīng)合成了PRIMA-1MET及其類似物。PRIMA-1MET總收率為3