Aβ-,42-及其亞單位疫苗接種BALB-c小鼠的免疫學(xué)效應(yīng)和預(yù)防Tg2576鼠病理變化與認(rèn)知退化的研究.pdf

1、研究背景和目的:隨著人口壽命的增長,阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的患病率明顯增高,老年癡呆的預(yù)防和治療為醫(yī)學(xué)科學(xué)急待解決的難題.近年來研究表明β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,A β)在阿AD的病理發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮主要作用,設(shè)計(jì)以A β為靶的藥物治療仍是治療的重要途徑.結(jié)論>1. Aβ<,42>及其亞單位疫苗(A β<,1-15>及A β<,36~42>)結(jié)合MF59佐劑接種βALB/c小

2、鼠和Tg2576小鼠后,均能產(chǎn)生中等滴度特異性的抗A β<,42>抗體;抗體能中和A β<,42>的細(xì)胞毒性作用,A β<,42>和A β<,1-15>免疫后產(chǎn)生的血清抗體能良好結(jié)合AD病人腦切片的SP,A β<,36-42>免疫后血清不能與SP結(jié)合.2.A β<,42>接種后脾細(xì)胞培養(yǎng)中IL4和IL10較高,IL2和IFN-γ稍低,說明引起Th2免疫反應(yīng)為主,也有Th1免疫反應(yīng);而A β<,1-15>接種后脾細(xì)胞培養(yǎng)中主要檢出IL4和

3、IL10,引起Th2免疫反應(yīng).A β<,36~42>接種后脾細(xì)胞培養(yǎng)中IL4,IL10,低,IL2和IFN-γ相對(duì)偏高,但引起免疫反應(yīng)相對(duì)較弱.表明A β<,42>主要引起TH2免疫反應(yīng),但也引起Thl免疫反應(yīng);A β<,1~15>引起的是Th2免疫反應(yīng),而A β<,36~42>主要引起Thl免疫反應(yīng).3. A β<,42>及其亞單位疫苗(A β <,1~15>及A β<,36~42>)結(jié)合MF59佐劑接種BALB/c小鼠4個(gè)月后,小鼠

4、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)和明暗箱實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組無顯著性差異,表明對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠學(xué)習(xí)記憶無影響.4. A β<,42>及其亞單位疫苗(A β<,1~15>及A β<,36~42>)結(jié)合MF59佐劑預(yù)防接種Tg2576小鼠7個(gè)月后,在小鼠13月齡時(shí)進(jìn)行水迷宮測試學(xué)習(xí)功能,此時(shí)Tg2576鼠已出現(xiàn)明顯癡呆癥狀,學(xué)習(xí)和記能力明顯受損.測試結(jié)果顯示學(xué)習(xí)記憶能力明顯優(yōu)于對(duì)照組Tg2576小鼠,說明經(jīng)免疫后,能有效改善Tg2576鼠學(xué)習(xí)記憶功能.5. Tg2576小鼠于9

5、月齡時(shí),腦內(nèi)開始出現(xiàn)SP,14月齡時(shí)出現(xiàn)明顯的SP.經(jīng)A β<,42>和Aβ<,1~15>免疫后的Tg2576鼠腦切片未見SP出現(xiàn),經(jīng)A β<,36~42>免疫后,腦切片偶爾可見散在的SP6而未經(jīng)免疫的對(duì)照組Tg2576鼠腦切片中可見大量的SP.表明疫苗能有效的防止A β沉積和SP的產(chǎn)生.6. A β<,42>及其亞單位疫苗(A β <,1-15>及A β<,36~42>)結(jié)合MF59佐劑接種BALB/c小鼠和Tg2576小鼠后,腦、肝

6、、肺、脾和腎形態(tài)結(jié)構(gòu)均未見異常,腦實(shí)質(zhì)也未見有出血癥狀.總之,A β <,42>疫苗可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生高滴度的抗A β<,42>抗體,抗體體外可阻止A β <,42>的細(xì)胞毒性,能特異結(jié)合SP,并能防止Tg25756鼠認(rèn)知障礙的發(fā)生,阻止SP形成,引起體內(nèi)Thl和Th2型免疫反應(yīng);A β<,1~15>疫苗在誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生及抗體特異性,防止Tg25756鼠認(rèn)知障礙的發(fā)生和阻止SP形成效果均同A β<,42>疫苗,但只引起體內(nèi)Th2型免疫反應(yīng);A