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1、目的:建立大鼠慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激加孤養(yǎng)所致慢性應(yīng)激抑郁模型以及皮質(zhì)酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞模擬抑郁癥時(shí)神經(jīng)元損傷的細(xì)胞模型,探討草酸-s-西酞普蘭(Escitalopram,ESC)對(duì)抑郁癥治療作用機(jī)制。 方法:(1)建立慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激加孤養(yǎng)所致慢性應(yīng)激抑郁模型,將大鼠篩選后隨機(jī)分為模型組、空白對(duì)照組及Escitalopram低、中、高劑量組。造模方法要點(diǎn)如下:將禁水(24h)、夾尾(1min)、45℃環(huán)境(5min)、4
2、℃冰水游泳(5min)、晝夜顛倒(24h)、禁食(24h)、電擊足底(電壓50mv,每隔50s刺激1次,每次持續(xù)10s,30次)、居住環(huán)境改變(潮濕墊料、鼠籠傾斜)及限制行為(2h)等刺激隨機(jī)安排到18天內(nèi),模型組及Escitalopram各組均單獨(dú)飼養(yǎng)。在每天實(shí)驗(yàn)前半小時(shí)予大鼠灌胃,Escitalopram低劑量、中劑量和高劑量組分別給予灌胃Escitalopram1mg/kg,2mg/kg及4mg/kkg,模型組和空白對(duì)照組給予0.
3、9%生理鹽水灌胃,21天后,測(cè)定大鼠敞箱實(shí)驗(yàn)和液體消耗實(shí)驗(yàn)等行為學(xué)指標(biāo)變化及測(cè)定血漿皮質(zhì)醇(cortiso,CORT)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)含量。(2)用免疫組化法分別檢測(cè)模型組,空白對(duì)照組,Escitalopram各組大鼠磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-deriv
4、edneurotrophicfactor,BDNF)的表達(dá)。(3)建立皮質(zhì)酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞模擬抑郁癥的腦神經(jīng)元損傷狀態(tài)細(xì)胞模型,分別給予低、中、高劑量Escitalopram(ESC6.25μmol·L-1,ESC12.5μmol·L-1,ESC25μmol·L-1)后,用MTT法檢測(cè)細(xì)胞的存活率。 結(jié)果:(1)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激加孤養(yǎng)模型所造成的慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠水平運(yùn)動(dòng)得分(11.00±9.445)有所降低,與空白對(duì)
5、照組(82.50±5.822)相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;垂直運(yùn)動(dòng)得分(1.83±1.835)有所降低,與空白對(duì)照組(12.67±3.445)相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;理毛次數(shù)(1.17±0.983)有所降低,與空白對(duì)照組(3.00±0.894)相比,P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;中央格停留時(shí)間(3.33±1.033)有所升高,與空白對(duì)照(1.17±0.408)比,P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;糖水偏愛
6、度(47.83±6.338)有所降低,與空白對(duì)照組(86.50±3.782)相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;模型組大鼠血漿的CORT(3.570±1.253)有所升高,與空白對(duì)照組(1.343±0.824)相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;模型組大鼠血漿的ACTH(55.312±4.665)有所升高,與空白對(duì)照組(34.430±3.813)相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Escitalopram低、中、高劑量組均能
7、改善大鼠的行為學(xué),使Escitalopram低、中、高劑量組大鼠水平運(yùn)動(dòng)得分有不同程度提高(72.17±19.692,66.33±13.486,73.00±20.572),與模型組相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Escitalopram低、中、高劑量組大鼠垂直運(yùn)動(dòng)得分分別為8.50±2.07、11.00±3.85、14.33±3.14,與模型組相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Escitalopram低、中、高劑量組大鼠理
8、毛次數(shù)(2.50±1.871、2.67±2.160、3.33±1.033)都有所增長(zhǎng),Escitalopram高劑量組與模型組相比,P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Escitalopram低、中、高劑量組中央格停留時(shí)間分別為1.33±0.516、1.33±0.522和1.17±0.408,與模型組相比有所減少,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Escitalopram低、中、高劑量組大鼠糖水偏愛度有所上升(83.33±8.618、86
9、.50±8.803、76.17±14.580),與模型組相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在大鼠血漿中,Escitalopram低、中、高劑量組CORT有所降低(2.457±1.105、2.190±1.594、1.282±0.516),Escitalopram中劑量組與模型組相比,P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Escitalopram高劑量組和與模型組相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Escitalopram各組大鼠血漿
10、中ACTH有所降低(49.737±4.911、36.223±10.878、35.345±13.047),Escitalopram中、高劑量組與模型組相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)免疫組化結(jié)果顯示空白對(duì)照組大鼠海馬區(qū)磷酸化CREB和BDNF陽性細(xì)胞表達(dá)較多,模型組大鼠海馬區(qū)磷酸化CREB和BDNF表達(dá)明顯減少,而給予不同劑量Escitalopram后,其Escitalopram低、中、高劑量組陽性細(xì)胞均有不同程度的上升。(
11、3)采用MTT法測(cè)定,皮質(zhì)酮(0.2mmol.L-。)誘導(dǎo)PC12細(xì)胞48小時(shí)后,模型組PC12細(xì)胞存活率明顯下降(0.557±0.044),而分別給予Escitalopram低、中、高劑量(ESC6.25μmol·L-1,ESC12.5μmol·L-1,ESC25μmol·L4)后,Escitalopram低、中、高劑量組細(xì)胞存活率與模型組相比,均有不同程度的增高,其數(shù)值分別為0.747±0.195、0.994±0.108和1.091
12、40.101,Escitalopram低劑量組與模型組相比,P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Escitalopram中、高劑量組與模型組相比,P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論:(1)慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激加孤養(yǎng)可使大鼠行為學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生異常改變,引起抑郁狀態(tài),行為學(xué)及血漿中皮質(zhì)醇和促。腎上腺皮質(zhì)素均會(huì)發(fā)生改變。Escitalopram可以改善慢性應(yīng)激抑郁模型動(dòng)物的行為學(xué),使得體內(nèi)血漿CORT和ACTH含量恢復(fù)正常,
13、提示其作用機(jī)制之一可能與作用于海馬,阻斷應(yīng)激對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激作用及維持下丘腦-垂體-腎上腺軸的穩(wěn)定有關(guān)。(2)抑郁癥能夠引起神經(jīng)元的死亡,而研究表明,cAMP-CREB通路的激活介導(dǎo)BDNF表達(dá)并促進(jìn)神經(jīng)元再生,通過免疫組化的方法來檢測(cè)大鼠海馬中磷酸化CREB和BDNF的表達(dá),Escitalopram很可能通過此途徑來使得BDNF高表達(dá),從而起到神經(jīng)元再生來達(dá)到治療抑郁癥的作用。(3)離體實(shí)驗(yàn)采用皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞模
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