孕激素對巨噬細胞Toll樣受體信號通路的調(diào)控研究.pdf

1、孕激素是對妊娠發(fā)生和維持是必不可少的類固醇激素，同時也參與免疫調(diào)控，影響某些自身免疫性疾病的嚴重性。孕激素在妊娠相當?shù)臐舛认掠绊憞X動物和人的免疫應(yīng)答，通過孕激素受體發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。孕激素主要通過位于胞內(nèi)的受體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。孕激素很容易從胞膜擴散進去，一旦進入胞內(nèi)，孕激素就和特異的受體結(jié)合，受體二聚化轉(zhuǎn)入核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)某些特定基因的表達，如結(jié)合到NF-KB和AP-1上，下調(diào)前炎性因子如TNF-α和IL-1β的表達，或者上調(diào)

2、Th2細胞因子如IL-4和IL-10的表達。生理濃度下孕激素也能抑制LPS誘導的前炎性細胞因子TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生。但是孕激素調(diào)控免疫應(yīng)答的具體機制還不清楚。Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)作為一種重要的模式識別受體，主要表達于巨噬細胞和樹突狀細胞表面。TLRs通過辨認識別生物體內(nèi)保守的病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecule patterns，PAMPs)，激

3、活下游信號分子如MAPK和NF-кB，調(diào)節(jié)免疫細胞中前炎性細胞因子和共刺激分子的產(chǎn)量，最終啟動天然免疫應(yīng)答，構(gòu)成機體免疫反應(yīng)的第一道防線。
　　 本文研究了孕激素對巨噬細胞中Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)及相關(guān)的作用機制。細胞因子傳導抑制蛋白(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)家族是一類由細胞產(chǎn)生并反饋性阻斷細胞因子信號轉(zhuǎn)導過程的負性調(diào)控因子，其中最早發(fā)現(xiàn)的是SOCS1，它可抑制IL-2、

4、IL-3、IL-6、LIF等多種細胞因子的轉(zhuǎn)導。SOCS1是JAK-STAT通路的反饋調(diào)控蛋白，可通過其SH2結(jié)構(gòu)域與JAK(JAK1-3，TYK2)催化域的JH1區(qū)的酪氨酸殘基高親和力結(jié)合，抑制其激酶活性。SOCS1的表達可被多種細胞因子、生長因子、內(nèi)源性免疫刺激物如LPS誘導。SOCS1還能在活化的巨噬細胞中通過TLR激活劑如LPS阻斷TLR信號轉(zhuǎn)導，對體內(nèi)多種免疫反應(yīng)的激活起調(diào)控作用。
　　 實驗發(fā)現(xiàn)，孕激素通過調(diào)控TLR