維格列汀衍生物的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究.pdf

1、糖尿病逐漸成為當(dāng)今全球性問題，它不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)還帶來巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。維格列汀是一種有效的Ⅱ型糖尿病治療藥物，2008年經(jīng)歐盟批準(zhǔn)上市，單獨(dú)使用或者聯(lián)合用藥用于傳統(tǒng)降糖藥物無效的Ⅱ型糖尿病的治療。維格列汀能競(jìng)爭(zhēng)、可逆、選擇性的抑制二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ），臨床實(shí)踐證明其降糖作用明顯，不引起低血糖反應(yīng)、不增加體重，其他不良反應(yīng)也小，應(yīng)用廣泛。
　　 DPP-Ⅳ抑制劑是目前研究的熱點(diǎn)，因此維格列汀的結(jié)構(gòu)修飾有一定

2、的實(shí)用價(jià)值。根據(jù)山東大學(xué)徐文芳教授課題組合成的硫辛酰維格列汀的成功經(jīng)驗(yàn)，通過取代維格列汀仲氮上的氫，得到一系列衍生物，體外活性篩選，測(cè)定IC50，并以維格列汀作為對(duì)照，進(jìn)一步證實(shí)這些衍生物是否具有藥物開發(fā)的價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)藥學(xué)院藥化實(shí)驗(yàn)室改造的活性維格列汀衍生物（YHX-11）進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究，從而考察化合物的藥理性質(zhì)，為新藥的研發(fā)提供藥理學(xué)參考。
　　 第一部分:
　　 目的:建立了YHX-11在小鼠血漿

3、中含量測(cè)定的方法，并進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證。方法:色譜柱:美國(guó)Agilent C-18柱(250mm×4.5mm，5μm);保護(hù)柱:Agilent C18保護(hù)柱(40mm×3.0 mm，5μm);流動(dòng)相:CH3OH∶KH2PO4(10mmol/L)=65∶35;流速:1.0mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):276nm;柱溫:25℃;進(jìn)樣量:20μL。結(jié)果:采用上述高效液相色譜法（HPLC）對(duì)血漿生物樣品中的YHX-11進(jìn)行含量測(cè)定，藥物峰形良好，線性范

4、圍為37.5 ng/mL～6000.0ng/mL，相關(guān)系數(shù)r為0.9998;低、中、高三個(gè)濃度的提取回收率為90.51％～93.64％，RSD分別為7.78％、6.37％、7.14％;低、中、高三個(gè)濃度的方法回收率為97.96％～102.27％，RSD分別為6.29％、5.30％、5.98％;低、中、高三個(gè)濃度的日內(nèi)精密度RSD≤11.11％，日間精密度RSD≤13.18％。結(jié)論:該方法用于YHX-11的含量測(cè)定準(zhǔn)確性高、靈敏度好、重復(fù)

5、性好，能夠準(zhǔn)確測(cè)定YHX-11在小鼠血漿中的藥物含量，適用于YHX-11在小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　 第二部分:
　　 目的:建立HPLC法測(cè)定小鼠組織中YHX-11的含量，并考察YHX-11在小鼠體內(nèi)的組織分布。方法:以昆明小鼠為研究對(duì)象，雌雄各半，采用隨機(jī)分組的方式，將18只小鼠隨機(jī)分成6組，每組3只，每組隨機(jī)分為分布相組、平衡相組和消除相組，按30mg/kg灌胃給藥，分別在15、30、90min3個(gè)時(shí)間點(diǎn)將小鼠

6、斷頭處死，于相應(yīng)部位切取各組織，測(cè)定組織中藥物含量。結(jié)果:采用上述條件對(duì)組織樣品進(jìn)行測(cè)定，各生物樣品中YHX-11峰形良好，組織樣品中YHX-11的線性范圍為37.5 ng/mL～6000.0ng/mL，r≥0.9995。組織中YHX-11的提取回收率為84.72％～95.64％，方法學(xué)回收率為97.53％～103.43％，日內(nèi)精密度RSD≤11.76％，日間精密度RSD≤14.93％，組織中YHX-11的最低定量限為37.5ng/mL