維格列汀衍生物YHX-13在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、如今糖尿病患病率呈逐年上升的趨勢(shì),已經(jīng)成為繼腫瘤和心血管疾病之后,人類生命健康的第三大殺手。目前中國是全球范圍內(nèi)糖尿病增長最快的地區(qū),并將成為世界糖尿病第一大國,患病人群以Ⅱ型糖尿病為主,所占比例達(dá)到了93.7%。DDP-Ⅳ抑制劑作為一類新的口服降糖藥物,應(yīng)用于Ⅱ型糖尿病的治療中,其對(duì)血糖控制良好的安全性、有效性以及耐受性已經(jīng)在大量的臨床試驗(yàn)與實(shí)際應(yīng)用中得到了充分的證實(shí)。
  維格列汀是一種高選擇性的DDP-Ⅳ底物抑制劑,通過與D

2、DP-Ⅳ形成可逆的共價(jià)鍵而緊密結(jié)合,緩慢解離,解離時(shí)間達(dá)到了55 min,因而可以更為強(qiáng)效的抑制DDP-Ⅳ活性。重慶醫(yī)科大學(xué)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室通過對(duì)維格列汀結(jié)構(gòu)的修飾,并進(jìn)行體外活體篩選,得到了一系列維格列汀衍生物,YHX-13是其中活性較好的衍生物之一。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)YHX-13的藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布研究,可以考察該衍生物的藥理學(xué)相關(guān)性質(zhì),為新藥的研發(fā)提供理論依據(jù)。
  第—章:維格列汀衍生物YHX-13檢測(cè)方法的建立及藥代動(dòng)力學(xué)研究

3、
  目的:建立了維格列汀衍生物YHX-13在小鼠血漿中的含量測(cè)定方法,研究了其在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律。
  方法:通過灌胃和尾靜脈注射兩種方式給藥昆明小鼠,在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)眼眶取血,采用MCX固相萃取法處理生物樣品,高效液相色譜法,以乙腈和磷酸二氫鉀(40∶60)作為流動(dòng)相,檢測(cè)小鼠血漿中YHX-13的含量,求得相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及生物利用度。
  結(jié)果:采用HPLC法測(cè)定維格列汀衍生物YHX-13在小鼠血漿中的含量

4、,峰形良好,與內(nèi)標(biāo)能夠完全分離,在100~4000 ng/mL范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)r=0.9993;日內(nèi)精密度RSD在7.2%~12.2%之間,日間精密度RSD在8.6%~13.3%之間;回收率在96.7~106.65%之間,RSD在4.86~6.01%之間;室溫放置24 h的穩(wěn)定性和反復(fù)凍融5次后的穩(wěn)定性均良好??诜幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù):Cmax=1557.11 ng/mL、Tmax=30 min、AUC0~∞=358232ng

5、·min/mL、AUC0~t=159898 ng·min/mL、CL=41.8723 mL/min/kg、t1/2=740.784 min、MRT=932.258min、VSS=39035.7 mL/kg;尾靜脈注射藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):Cmax=1610.22 ng/mL、Tmax=3 min、AUC0~∞=79203.6 ng·min/mL、AUC0~t=66177.7 ng· min/mL、CL=63.1284 mL/min/kg、 t

6、1/2=101.103 min、MRT=125.331 min、VSS=7911.93 mL/kg,生物利用度F為80.54%。
  結(jié)論:該HPLC法相關(guān)條件用于YHX-13在小鼠血漿中的含量檢測(cè)靈敏度好、準(zhǔn)確性高、有較好的重復(fù)性,使用于YHX-13在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究,能夠得到良好的相關(guān)參數(shù)和生物利用度。
  第二章:維格列汀衍生物YHX-13在小鼠體內(nèi)的組織分布研究
  目的:建立了HPLC法測(cè)定YHX-1

7、3在小鼠組織中的含量測(cè)定方法,考察了其在小鼠組織中的分布情況。
  方法:通過灌胃給藥昆明小鼠,分別于吸收相時(shí)間點(diǎn)、分布相時(shí)間點(diǎn)和消除相時(shí)間點(diǎn)斷頭處死,取出相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的組織心、肝、脾、肺、腎、腦,測(cè)量相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)各組織中YHX-13的含量。
  結(jié)果:YHX-13在小鼠各組織勻漿液中能與內(nèi)標(biāo)峰完全分離,且不受到生物樣品中內(nèi)源性雜質(zhì)的干擾;在100~4000ng/mL范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)r均大于0.99;的日內(nèi)精密度

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