巴洛沙星的合成研究.pdf

1、巴洛沙星是由日本中外制藥公司的Nagano H等人合成,并于1999年完成Ⅲ期臨床的一種新型氟喹諾酮類抗菌藥,化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-甲氨基)哌啶-1-基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二水合物(Balofloxacin,Q-35·2H<,2>O).鑒于國(guó)內(nèi)尚無(wú)該產(chǎn)品上市,為實(shí)現(xiàn)該產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)化,依據(jù)現(xiàn)有資料,該文對(duì)該產(chǎn)品的合成路線進(jìn)行了深入研究.即以3-氨基吡啶為起始原料合成3-甲氨基哌啶中間體,以及

2、以1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(DFQ-Et)為起始原料用硼螯合物法制備巴洛沙星.這為巴洛沙星的新的合成生產(chǎn)路線奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).(1)研究了3-氨基吡啶上3位氨基的保護(hù)情況,重點(diǎn)考察了投料方式、反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物3-(對(duì)甲苯磺酰氨基)吡啶收率的影響,不同濃度的乙醇溶液對(duì)3-(對(duì)甲苯磺酰氨基)吡啶重結(jié)晶的影響,優(yōu)化了的氨基保護(hù)工藝:投料方式為先加入對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)、吡啶攪拌完全溶

3、解后,緩慢加入3-氨基吡啶,做薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,確定了最佳反應(yīng)時(shí)間為2h,收率為91.2%,選用80%乙醇作為重結(jié)晶溶劑,收率為87.3%,熔點(diǎn)為192.6~193.4℃.(2)考察了NaOH與3-(對(duì)甲苯磺酰氨基)吡啶的摩爾比、硫酸二甲酯與3-(對(duì)甲苯磺酰氨基)吡啶的摩爾比對(duì)甲基化的影響確立了甲基化反應(yīng)的優(yōu)化工藝為NaOH:3-(對(duì)甲苯磺酰氨基)吡啶=7:1(摩爾比)、硫酸二甲酯:3-(對(duì)甲苯磺酰氨基)吡啶=2.1:1(

4、摩爾比),收率為49.5%.(3)在以硼螯合物法制備1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼(DFQ-B(OAc)<,2>)螯合物的過(guò)程中,重點(diǎn)考察了反應(yīng)時(shí)間、溫度、干燥條件、洗滌溶劑的影響,確立了合成DFQ-B(OAc)<,2>的優(yōu)化工藝.(4)在合成1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(Q-35)的工藝過(guò)程中重點(diǎn)考察了反