5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法學(xué)研究及其在cADPR類似物結(jié)構(gòu)片段合成中的應(yīng)用.pdf

1、點(diǎn)擊化學(xué)(Click chemistry)是新近提出的一種方便快捷的合成結(jié)構(gòu)多樣性化合物的新的合成理念和研究熱點(diǎn)。一價(jià)銅催化的末端炔和有機(jī)疊氮化合發(fā)生的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(CuAAC)是目前應(yīng)用最為廣泛的Click反應(yīng)。作為Click反應(yīng)的產(chǎn)物,1,4-取代-1,2,3-三氮唑能夠有效的模擬酰胺鍵、五員含氮雜環(huán)等的結(jié)構(gòu)和功能,是這類藥效團(tuán)的良好的生物電子體。研究表明,很多含1,2,3-三氮唑結(jié)構(gòu)的化合物具有抗癌、抗病毒和抗艾滋病等良

2、好的生物活性。將4-酰胺基-1,2,3-三氮唑作為嘌呤堿基的結(jié)構(gòu)模擬物合成的新型環(huán)腺苷二磷酸核糖(cADPR)類似物cTDPRE具有良好的細(xì)胞膜透性和鈣離子釋放活性,在cTDPRE三氮嘩堿基上引入溴原子有望進(jìn)一步提高這類化合物的鈣釋放活性,合成一類新型結(jié)構(gòu)的信號(hào)研究的工具藥物。
　　 合成結(jié)構(gòu)多樣性的5-取代-1,2,3-三氮唑是進(jìn)一步研究含三氮唑藥物構(gòu)效關(guān)系、提高含三氮唑化合物生物活性的重要途徑之一。傳統(tǒng)的Click化學(xué)能夠高

3、效的合成1,4-取代-1,2,3-三氮唑,但是如何高效的合成結(jié)構(gòu)多樣性的5-取代-1,2,3-三氮唑,尤其是如何方便快捷的合成5-溴代-1,2,3-三氮唑仍然是目前合成方法學(xué)研究的一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題。鑒于此,本論文首先開展了5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法學(xué)研究,并在所建立的合成5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑方法的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了包含5-溴代-4-酰胺基-1,2,3-三氮唑堿基的cADPR類似物的結(jié)

4、構(gòu)片段。本論文的具體研究?jī)?nèi)容包括:
　　 1.在實(shí)驗(yàn)室原有的基礎(chǔ)上,將CuX-Oxidant體系應(yīng)用于5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成研究發(fā)現(xiàn):使用CuX-NCS反應(yīng)體系,以末端炔和有機(jī)疊氮為底物,能夠高效快捷地合成5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑化合物。該方法具有反應(yīng)條件溫和、滿足底物結(jié)構(gòu)多樣性等諸多優(yōu)點(diǎn),并可有效的應(yīng)用于糖及天然產(chǎn)物類似物的設(shè)計(jì)合成中。
　　 2.在探索合成5-氯代-1,4-