新型的1,2,3-三氮唑橋連雙膦酸類化合物的合成.pdf

1、含N雙膦酸鹽被用于治療一系列的骨吸收疾病,比如骨質(zhì)疏松癥、Paget's病和惡性腫瘤引起的血鈣過多。研究表明是通過抑制法呢基膦酸合成酶,從而抑制破骨細胞的蛋白質(zhì)異戊二烯化而發(fā)揮作用。絕大部分高效的第三代雙膦酸鹽在其分子結(jié)構(gòu)中都包含一個氮雜環(huán),像利塞膦酸鈉和唑來膦酸。它們被用于治療骨吸收過多引起的疾病,含氮雜環(huán)的雙膦酸的藥效比第一代不含氮的雙膦酸像依替磷酸鈉藥效強10000倍。因此,為了進一步發(fā)展更有效的雙膦酸藥物,合成新型的含氮雜環(huán)雙膦

2、酸具有重要意義。
　　 通過點擊化學概念中由Sharpless和Meldal小組發(fā)現(xiàn)的Cu(Ⅰ)催化的疊氮與端基炔的1,3-偶極環(huán)加成反應,可以高區(qū)域選擇性的將1,4-取代的1,2,3-三氮唑引入有機分子中。近來,我們課題組發(fā)現(xiàn)在室溫下超聲波輻射對這個反應具有顯著的加速作用。因此,本論文設(shè)想將1,2,3-三氮唑引入到雙膦酸結(jié)構(gòu)中,合成一系列新型的三氮唑橋連雙膦酸衍生物。
　　 本論文首先對近年來雙膦酸類藥物的發(fā)展進行了綜

3、述。
　　 在第二章中,(1)通過31P NMR對NaN3和乙烯基偕二膦酸四乙酯的Michael加成反應進行研究,發(fā)現(xiàn)AcOH:H2O=1:1(v:v)是最佳反應溶劑;并且加成產(chǎn)物在溶液pH=4.69時已經(jīng)發(fā)生分解,為了避免加成產(chǎn)物的分解,選擇了多組分“一鍋煮”的方法來合成三氮唑氮連雙膦酸酯;(2)以對甲基苯乙炔、NaN3和乙烯基偕二膦酸四乙酯的反應為模型,使用AcOH:H2O=1:1(v:v)為溶劑,考察了超聲輔助下,各種銅鹽

4、催化劑、催化劑用量和溫度對反應的速度和產(chǎn)率的影響,結(jié)果表明:①在所測試的催化劑中,CuSO4·5H2O/NaAsc的效果最佳;②在所測試的催化劑用量中,CuSO4·5H2O10％mol和NaAsc20%mol的效果最佳;③在所測試的溫度中,45℃是最佳反應溫度。在優(yōu)化的實驗條件下,首次合成了三氮唑N連雙膦酸酯18個,其結(jié)構(gòu)通過IR、ESI-MS,NMR的確認。通過HMBC圖譜對化合物1,4-取代結(jié)構(gòu)進行了確認。
　　 在第三章中