1,2,3-三氮唑橋連膦酸酯類化合物的合成和研究.pdf

1、香豆素是一種重要的天然產(chǎn)物，因其具有多種生物活性被廣泛應(yīng)用于臨床治療。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，香豆素及其衍生物具有抗菌、抗癌、抗HIV、消炎、抗凝血、降血壓等多種生物活性，其母體上連接的取代基團(tuán)是造成其衍生物不同生物活性的關(guān)鍵因素。
　　 膦酸酯作為有機(jī)磷化合物，在生命有機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著重要的作用，很多內(nèi)源活性物質(zhì)都含有膦酸酯結(jié)構(gòu)單元，如磷酸二酯是DNA和RNA的重要組成成分，三聚膦酸酯是ATP的組成成分，輔酶和細(xì)胞膜的組成也含有膦酸酯結(jié)構(gòu)。這

2、些內(nèi)源活性物質(zhì)參與生物體內(nèi)能量的轉(zhuǎn)化、物質(zhì)的代謝、遺傳的表達(dá)等幾乎所有的生命過程，從化學(xué)意義上講，其本質(zhì)基本上都是磷?；霓D(zhuǎn)移。有時膦酸酯基團(tuán)的引入能極大的改變母體分子的理化性質(zhì)，使分子間作用力和分子極性發(fā)生根本性變化。因此，在生物體內(nèi)普遍存在的膦酸酯基團(tuán)被廣泛的應(yīng)用到藥物的開發(fā)和改造上，以用來改善藥物活性及仿生功能，如現(xiàn)代制藥工業(yè)中，經(jīng)常通過在前藥分子內(nèi)引入膦酸酯基團(tuán)來增加溶解度和人體的生物獲取能力。
　　 1，2，3-三氮唑

3、類氮雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，在抗菌、抗HIV，治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性精神錯亂和惡性腫瘤方面有顯著的療效。Sharpless和Meldal課題組所發(fā)現(xiàn)的“Huisgen-Click反應(yīng)”既一價銅鹽催化端基炔和疊氮化合物發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成生成1，4-二取代1，2，3-三氮唑的反應(yīng)，是在有機(jī)分子中引入1，2，3-三氮唑基團(tuán)的經(jīng)典方法。近些年，1，2，3-三氮唑作為一種重要的藥效基團(tuán)，一直備受藥物化學(xué)家的重視，被廣泛應(yīng)用于DNA、RNA、

4、多肽和糖類等化合物的結(jié)構(gòu)改造中，并表現(xiàn)出良好的效果。在生物分子和功能化分子領(lǐng)域，用1，2，3-三氮唑橋連兩種不同的藥效基團(tuán)，從而得到具有雙藥效基團(tuán)新藥的方法越來越多的受到藥物學(xué)家的重視和應(yīng)用。
　　 但是，目前還沒有1，2，3-三氮唑橋連膦酸酯基團(tuán)和香豆素基團(tuán)的報道，類似的報道也僅有一篇，其在核苷上引入三氮唑和膦酸酯基團(tuán)后得到的新型化合物在抗丙肝病毒方面的到了好的結(jié)果。本論文利用藥物分子拼合原理，設(shè)想設(shè)計一種簡便、高效的方法在天

5、然產(chǎn)物香豆素分子上同時引入1，2，3-三氮唑和膦酸酯基團(tuán)，以期待得到融合三種藥效分子優(yōu)點(diǎn)新型化合物，在提高生物活性、改善溶解度等方面獲得顯著的效果。本論文首先對Husigen-Click反應(yīng)及其研究進(jìn)展、香豆素的結(jié)構(gòu)、生物活性及合成方法分別進(jìn)行了總結(jié)。在第二章中，依據(jù)藥物分子拼合原理設(shè)計實驗，建立了一種快速、高效合成含1，2，3-三氮唑的膦酸酯類新型化合物的方法，以對甲基苯乙炔和2-疊氮乙基膦酸二乙酯的Click反應(yīng)為模板，對反應(yīng)條件進(jìn)

6、行了優(yōu)化，并利用所優(yōu)化的條件合成了21個含1，2，3-三氮唑的膦酸酯類化合物，均為新化合物。
　　 在第三章中把第二章的方法和優(yōu)化條件應(yīng)用到香豆素衍生物的合成中，合成了8種1，2，3-三氮唑橋連膦酸酯香豆素衍生物，均為新化合物。目標(biāo)化合物經(jīng)過ESI-MS、IR、NMR等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)，通過2DNMR對其化合物1HNMR、13CNMR的數(shù)據(jù)進(jìn)行了全歸屬，并對化合物的波譜特征進(jìn)行了總結(jié)。
　　 在第四章中，利用正辛醇和水