精氨酸加壓素V2受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、精氨酸加壓素（Arginine Vasopressin，AVP）對(duì)于人體電解質(zhì)平衡起著重要的作用。AVP的代謝紊亂可引起低鈉血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征以及充血性心力衰竭等多種疾病，嚴(yán)重威脅著人類健康。以托伐普坦、利希普坦為代表的AVP V2受體拮抗劑可以在增加自由水排出的同時(shí)不影響電解質(zhì)的代謝，從而成為治療上述疾病的理想藥物。但是，目前上市的AVP V2受體拮抗劑存在一定的副作用，限制了它們的應(yīng)用。因此開發(fā)高效、低副作用的新型V2受

2、體拮抗劑十分重要。
　　本文在總結(jié)目前文獻(xiàn)報(bào)道的V2受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系的前提下，研究了V2受體拮抗劑的共同結(jié)構(gòu)特征，并通過生物電子等排等手段，設(shè)計(jì)了兩大類四個(gè)系列具有全新結(jié)構(gòu)的共300個(gè)化合物。本文通過同源模建的方法獨(dú)立自主的成功構(gòu)建出V2受體的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型，對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行基于分子對(duì)接的虛擬篩選，選擇了136個(gè)化合物進(jìn)行合成。
　　本文優(yōu)化了托伐普坦和利希普坦的合成工藝，對(duì)合成方法進(jìn)行了創(chuàng)新，并首次分離、合成了利

3、希普坦產(chǎn)品中的雜質(zhì)，對(duì)合成過程中的副產(chǎn)物也進(jìn)行了研究。在陽性藥合成方法的基礎(chǔ)上，本文設(shè)計(jì)了簡單合理的路線，合成出上述136個(gè)化合物，并選擇出77個(gè)化合物進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià)。通過受體親和實(shí)驗(yàn)和大鼠利尿作用實(shí)驗(yàn)，成功篩選出七個(gè)活性突出的化合物 A2-02、A2-43、A2-70、B1-39、B1-51、B1-60以及B1-64。其中B1-51和B1-64的利尿活性甚至優(yōu)于托伐普坦和利希普坦。這些化合物具有一定的成藥前景，相關(guān)的臨床前研究正在進(jìn)