新型α1-AR拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、良性前列腺增生(Benign Prostatic Hypertensia，BPH)是比較常見(jiàn)的男性泌尿系統(tǒng)疾病之一，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，到目前為止，治療BPH的手段有藥物保守治療和手術(shù)切除治療。臨床上用于治療良性前列腺增生的藥物主要有兩大類:α1-AR拮抗劑和5α-還原酶抑制劑。其中α1-AR拮抗劑藥物通過(guò)解除下尿道傳出神經(jīng)系統(tǒng)受阻，調(diào)節(jié)增生前列腺對(duì)尿道的壓迫和尿道區(qū)肌肉張力的增加，能夠達(dá)到很快緩解BPH癥狀的目的，是目前臨床應(yīng)用較為廣泛

2、的BPH治療藥物之一。
　　目前上市的α1-AR拮抗劑類藥物的尿道選擇性不強(qiáng)，通常會(huì)伴有眩暈、直立性低血壓等一系列副作用，因此近年來(lái)選擇性的α1-AR拮抗劑類的藥物越來(lái)越受到人們的青睞，也成為藥物工作者的重要研究方向。
　　我們?cè)趨⒖枷嚓P(guān)文獻(xiàn)和本課題組前期工作的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了構(gòu)象限制性芳氧烷胺結(jié)構(gòu)的化合物，通過(guò)1H-NMR、MS、HRMS、IR、EA確證了結(jié)構(gòu)。
　　論文包含以下五部分:(1)研究背景(2)二氫嘧啶

3、酮類α1-AR受體拮抗劑的3D-QSAR的研究(3)目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)及合成路線(4)化學(xué)合成及討論(5)小結(jié)及后續(xù)工作。
　　(1)研究背景
　　α1-AR屬于膜結(jié)合的G-蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，在體內(nèi)分布較為廣泛，通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，能夠激發(fā)多種生化活動(dòng)，在調(diào)節(jié)一系列生理過(guò)程中起重要作用。研究表明:α1-AR存在3種亞型，即α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR。而α1A-AR亞型居多分布于前列腺中。因此尋找選擇性好

4、的的α1A-AR受體拮抗劑類藥物成為治療BPH的α1-AR拮抗劑的研究方向。本論文對(duì)α1A-AR拮抗劑分為五類進(jìn)行闡述。
　　(2)二氫嘧啶酮類α1-AR受體拮抗劑的3D-QSAR的研究
　　根據(jù)α1-AR拮抗劑的特點(diǎn)，考慮到化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性跨度，我們選取40個(gè)二氫吡啶類化合物組成訓(xùn)練集，運(yùn)用syby1軟件該類分子進(jìn)行CoMFA分析（比較分子力場(chǎng)分析），得到該類α1-AR拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系，為我們的目標(biāo)分子設(shè)計(jì)和進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

5、提供理論依據(jù)。
　　(3)目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)及合成路線
　　鹽酸菲洛普（簡(jiǎn)稱DDPH）是我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的國(guó)家一類新藥，具有中等強(qiáng)度的α-AR拮抗作用，屬苯乙胺芳氧烷胺類α1受體拮抗劑。由于DDPH結(jié)構(gòu)中氮兩側(cè)均為柔性碳鏈，低能量的穩(wěn)定構(gòu)象有多個(gè)，與受體結(jié)合的情況變得復(fù)雜，在與α1受體結(jié)合的同時(shí)，還可能與其它靶點(diǎn)發(fā)生相互作用，選擇性有可能會(huì)受到影響，并且構(gòu)效關(guān)系的研究也存在諸多不便，為此，我們?cè)O(shè)想將DDPH的苯氧乙胺部分成環(huán)，達(dá)到

6、構(gòu)象限制的目的。
　　在α1A-AR拮抗劑中首次引入構(gòu)象限制性芳氧烷胺結(jié)構(gòu)，對(duì)相關(guān)結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成方法進(jìn)行了較為深入細(xì)致的研究，嘗試了多種合成方法，最終確定了一條適用的、產(chǎn)率相對(duì)高的合成路線。
　　(4)化學(xué)合成及討論
　　共合成未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物21個(gè)，其中目標(biāo)化合物18個(gè)，中間體3個(gè)，結(jié)構(gòu)通過(guò)1H-NMR、MS、HRMS、IR、EA確證。
　　對(duì)合成過(guò)程中相關(guān)結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成方法進(jìn)行了較為深入細(xì)致的研究，嘗試了