安倍生坦的合成工藝研究.pdf

1、本文簡述了肺動脈高壓(PAH)的發(fā)病機制以及目前治療藥物的研究進展,介紹了肺動脈高壓治療藥物內皮素受體拮抗劑安倍生坦的藥理學機制、藥代動力學特征、臨床研究以及合成研究概況。
　　 本文經理論分析和實踐嘗試,設計了安倍生坦及其中間體的合成路線,并對路線的可行性進行了探索,詳細地考察了合成路線的工藝,確定了安倍生坦較合理的制備方法,即先以乙酰丙酮與硫脲合成2-巰基-4,6-二甲基嘧啶(7),經甲基化、氧化后制備得到原料2-甲砜基-4

2、,6-二甲基嘧啶(9)；以二苯甲酮和氯乙酸甲酯為原料合成3,3-二苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯(2),與甲醇經開環(huán)加成,水解后制得2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(4),化合物4經拆分、酯化后得到S-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯(6),再與9經親核取代得到S-2-[(14,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯(10)；化合物10水解后制得安倍生坦,總收率為12.1％。目標化合物的結構經

3、紅外光譜、核磁共振波譜、質譜等確證。通過各步反應工藝的優(yōu)化,收率得到了明顯的提高,降低了成本,使之更適于工業(yè)化生產。
　　 另外,本文對安倍生坦關鍵中間體化合物4的拆分工藝條件進行了探索,分別考察了L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽,葡甲胺,葡乙胺,S-1-苯乙胺等拆分劑的工藝條件和拆分效果,結果表明,L-脯氨酸甲酯作拆分劑,甲基叔丁基醚作溶劑,收率可達37％以上。同時,對拆分手性中間體過程中產生的非目標對映體R-2-羥基-3-甲氧基-3,3

4、-二苯基丙酸進行消旋化研究,結果表明,以乙酸酐為催化劑,乙酸為溶劑,消旋率可達98％以上。
　　 本論文的改進和創(chuàng)新之處在于:
　　 1.本文開發(fā)的安倍生坦合成工藝研究綜合了文獻報道的合成路線的優(yōu)點,避免了缺點,使得合成所用原料、催化劑更易得,反應條件更溫和,操作更簡便。
　　 2.在綜合歸納分析安倍生坦及其相關的的文獻后,我們選用拆分中間體的方法來制備安倍生坦,而較文獻報道的拆分終產物的方法,成本更低,收率更高