溴代苯酚類海洋天然產(chǎn)物的合成設計與反應研究.pdf

1、隨著人們生活水平的提高,2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升,嚴重威脅人類的生命健康。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是近幾年被證實的治療2型糖尿病的新靶點。PTP1B能使磷酸化酪氨酸去磷酸化,在胰島素和瘦素的信號轉(zhuǎn)導通路中起著重要的負調(diào)控作用。研究表明,敲除小鼠體內(nèi)的PTP1B基因或運用反義核苷酸(ASO)抑制其體內(nèi)的PTP1B蛋白及mRNA的表達,能使小鼠對胰島素的敏感性增強,而且其體重在高脂飲食中也不會增加。因此,對PTP1B小分子抑制劑

2、的研究已成為近年來胰島素增敏劑研究的熱點之一。
　　隨著高通量篩選技術(shù)的廣泛運用及研究的不斷深入,目前已經(jīng)獲得了大量種類繁多的PTP1B抑制劑,其中研究最為深入的一類抑制劑是酪氨酸磷酸酯(pTyr)模擬物。pTyr模擬物包含眾多的化學結(jié)構(gòu)類型,如二氟亞甲基磷酸鹽類、O-羧甲基-水楊酸類、二草酰基氨基苯甲酸類、苯并呋喃和苯并噻吩.苯氧乙酸類以及噻二嘩烷酮和異噻唑烷酮類等。盡管有不少抑制劑表現(xiàn)出較高的體外活性,但大部分抑制劑仍具有選擇

3、性差、細胞通透性差及口服生物利用度低等缺點,故要使PTP1B抑制劑最終成為口服糖尿病治療藥物還需克服很多障礙。
　　近幾年研究發(fā)現(xiàn),海藻中分離出來的溴代苯酚類化合物具有較強的PTP1B抑制活性。例如:由紅藻多管藻Polsiphonia urceola中分離出來的5'-Hvdroxyisoavrain-villeol,對PTPlB的IC50為4.9uM。本研究的目的在于應用逆合成分析方法建立一條合成該類化合物的簡便、經(jīng)濟的合成路線,

4、并對其中涉及到的合成反應和反應條件進行進一步的研究探討。
　　本論文應用逆合成分析方法并根據(jù)化學試劑、反應條件等實際情況,設計了3條合成路線。路線1以原兒茶酸為原料,進行甲基化、硝化、還原、重氮化溴代、還原、酯化、傅克反應。路線2以藜蘆酸為原料,進行酯化、溴代、還原、傅克反應。路線3以香草醛為原料,進行溴代、甲基化、還原、傅克反應。
　　實驗結(jié)果顯示:路線1較為繁瑣,需使用價格較貴的原兒茶酸做原料,并用大量劇毒的硫酸二甲酯進

5、行甲基化,由于會得到含較多雜質(zhì)的3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯(中間體A),后續(xù)分離操作較為繁瑣。路線2對路線1進行了簡化,使用價格較為便宜的藜蘆酸做原料,合成的3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯(中間體A),分離提純操作極其簡便、安全;引入溴原子的反應,只需一步即可完成。合成路線3進一步對合成路線2進行了簡化,以價格更為便宜的香草醛代替路線2中的藜蘆酸,使引入溴原子的反應在低溫下即可進行,且收率較高,后續(xù)步驟只需使用價格較便宜的硼氫化鈉來還原醛基

6、,更經(jīng)濟實用。在最后一步合成目標產(chǎn)物時,雖然3條路線選擇了不同的起始原料和反應條件,但都得到了共同的特殊的未經(jīng)報道的產(chǎn)物:[3,4-二甲氧基-5-溴-苯基]甲基-3,4-二甲氧基-5-溴苯,路線3在稀硫酸作用下還得到了特殊的醚:[3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲氧基]甲基-3,4-二甲氧基-5-溴苯。
　　總之,本論文通過設計不同的合成路線和實驗條件,得到了特殊的未報道的產(chǎn)物:[3,4-二甲氧基-5-溴-苯基]甲基-3,4-二甲氧基