海洋天然產物HKS及新型溴酚類凝血酶抑制劑的合成與構效關系研究.pdf

1、現(xiàn)代社會中,隨著人口的日漸老齡化,血栓性疾病的發(fā)病和死亡率正逐年提高。在血栓性疾病的預防與治療方面,抗凝血藥發(fā)揮著重要的作用。它通過干擾凝血因子或凝血酶阻止血栓的形成。隨著研究的不斷深入,具有出血風險低,副作用小,治療窗寬,不需常規(guī)監(jiān)測等優(yōu)點的抗凝藥物日益成為人們關注的焦點。
　　 海洋天然產物中富含大量化學結構新穎并具特殊生理活性和功能的物質,目前已經成為新藥研制開發(fā)的基礎。我們從海洋小粘膜藻中提取和分離得到一個具有抗凝血活性

2、的化合物(+)-3-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯基)-4-溴-5,6-二羥基-1,3-二氫異苯并呋喃(HKS),因此希望以此為先導化合物,通過深入研究,尋找到更加理想的新型抗凝藥物。此外,由于我們擬研究的目標物從結構上分析可歸屬于溴酚類,因此對其合成化學的研究探索,將有益于其它溴酚化合物的合成研究以及溴酚化合物庫的構建,從而為更加全面深入地探索溴酚的生物學功能起到促進作用。
　　 1.本文以香蘭素為起始原料,經過10步反應,

3、以12.36％的總產率首次完成了具有抗凝血活性的天然產物HKS消旋體的合成。
　　 2.本文對香蘭素、異香蘭素、藜蘆醛、藜蘆酸以及雙-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮類化合物的不同溴代物的制備進行了系統(tǒng)研究,通過對反應選擇性等合成工藝的探索,建立了較為理想的合成路線。
　　 3.本文對藜蘆醚類芳烴或其溴代物與溴代藜蘆酸的偶聯(lián)反應進行了探索。采取芳酸與TFAA(三氟乙酸酐)原位形成的混合酸酐作為?；瘎?以一鍋化偶聯(lián)方式實現(xiàn)了

4、Friedel-Crafts?；磻Ｅc傳統(tǒng)的Friedel-Crafts反應方法相比,該反應具有以下優(yōu)點:無需通過芳酸制備對應的酰氯,同時也無需使用路易斯酸作為催化劑進行?；磻?整個反應過程對環(huán)境的污染極大減少;反應一鍋化完成,操作簡潔易控,產物收率也較為理想。
　　 4.對合成目標化合物HKS中涉及的其它反應或方法,諸如氧化反應、還原反應、自由基溴代反應、酚羥基的保護與脫保護、二氫異苯并呋喃環(huán)的構建等進行了系統(tǒng)研究與探

5、索。
　　 5.為了研究構效關系,我們以雙-(3,4-二甲氧基-苯基)甲酮作為基本骨架類型,一共設計并合成了80多個溴代芳烴,其中50個為新化合物。并且對其中的36個進行了體外抗凝血活性篩選實驗,發(fā)現(xiàn)了5個活性較好的溴酚化合物。同時歸納出初步構效關系規(guī)律:抗凝血活性與溴代官能團和酚羥基均密切相關,二者均不可或缺;隨著溴代官能團的增加,明顯提高化合物的抗凝血活性;苯環(huán)上的酚羥基對抗凝血活性影響較大,如果屏蔽酚羥基則使得原有的抗凝血