醫(yī)藥級(jí)二硫代二苯并噻唑合成工藝研究.pdf

1、本文以工業(yè)級(jí)促進(jìn)劑M（二疏基苯并噻唑）為原料，采用酸堿法對(duì)其進(jìn)行精制，達(dá)到醫(yī)藥級(jí)原料的要求，采用綠色氧化劑——過氧化氫，選用低毒、無毒溶劑，一步法合成高品質(zhì)的二硫代二苯并噻唑，所得產(chǎn)品無需精制即可達(dá)到醫(yī)藥生產(chǎn)的要求，工藝過程簡單可行。利用紅外光譜和1H-NMR，對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征;利用熔點(diǎn)儀、高效液相色譜，對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行純度分析;測(cè)定產(chǎn)物的堆積密度。同時(shí)對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行回收利用，達(dá)到清潔生產(chǎn)、降低成本的目的。還對(duì)促進(jìn)劑M定量分析的方法

2、進(jìn)行了建立和研究。
　　以酸堿法M為原料進(jìn)行精制，考察去離子水用量、32％NaOH溶液用量、活性炭用量、吸附時(shí)間等因素對(duì)酸堿法M精制結(jié)果的影響，并設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)。較佳工藝條件:V（去離子水）∶m（酸堿法M）=5mL/g，V(32％NaOH)∶m（酸堿法M）=0.6mL/g，m（活性炭）∶m（酸堿法M）=1∶20，吸附時(shí)間為1.5h。在上述條件下有較佳重復(fù)性，所得產(chǎn)物外觀均為白色粉末，產(chǎn)物收率在97％以上，初熔點(diǎn)在176℃

3、以上，純度為98％。
　　以溶劑法M為原料進(jìn)行精制，考察去離子水用量、32％NaOH溶液用量、活性炭用量、吸附時(shí)間等因素對(duì)溶劑法M精制結(jié)果的影響，并設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)。較佳工藝條件:V（去離子水）∶m（酸堿法M）=10mL/g，V(32％NaOH)∶m（酸堿法M）=0.75mL/g，m（活性炭）∶m（酸堿法M）=1∶20，吸附時(shí)間為3.0h。在上述條件下有較佳重復(fù)性，所得產(chǎn)物外觀均為白色粉末，產(chǎn)物收率在96％以上，初熔點(diǎn)在1

4、76℃以上，純度為98％。
　　本文對(duì)促進(jìn)劑M定量分析的方法進(jìn)行了建立和研究，結(jié)果表明亞硫酸鈉過量3倍已完全滿足實(shí)驗(yàn)分析要求，還原反應(yīng)溫度為50℃、還原反應(yīng)時(shí)間5min對(duì)促進(jìn)劑M含量測(cè)定無影響。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了精密度實(shí)驗(yàn)和加標(biāo)回收率實(shí)驗(yàn)，測(cè)得的促進(jìn)劑M含量數(shù)據(jù)波動(dòng)范圍很小。因此，該法準(zhǔn)確性和重復(fù)性良好，能滿足產(chǎn)品質(zhì)量分析要求。該測(cè)試方法目前未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。
　　以乙醇為溶劑，氧化精制后的M合成醫(yī)藥級(jí)二硫代二苯并噻唑，考察反

5、應(yīng)時(shí)間、加料時(shí)間、反應(yīng)溫度、n(M)∶n(H2O2)、溶劑用量、加料方式等因素對(duì)精制后的M合成醫(yī)藥級(jí)二硫代二苯并噻唑結(jié)果的影響，并設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)。較佳工藝條件為:反應(yīng)溫度為35℃、加料時(shí)間為3h、反應(yīng)時(shí)間為3h、物料配比n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3、V（溶劑）∶m(M)=3.5mL/g，分批次加入精制后的M。在上述條件下有較佳重復(fù)性，所得產(chǎn)物收率在98％以上，初熔點(diǎn)在182℃以上，堆積密度在0.48g/mL以上，純度為

6、98％。
　　以四氫呋喃為溶劑，氧化精制后的M合成醫(yī)藥級(jí)二硫代二苯并噻唑，考察反應(yīng)時(shí)間、加料時(shí)間、反應(yīng)溫度、n(M)∶n(H2O2)、溶劑用量、加料方式等因素對(duì)精制后的M合成醫(yī)藥級(jí)二硫代二苯并噻唑結(jié)果的影響，并設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)。較佳工藝條件為:反應(yīng)溫度為35℃、加料時(shí)間為3h、反應(yīng)時(shí)間為3h、物料配比n(M)∶n(H2O2)=2∶1.3、V（溶劑）∶m(M)=1.5mL/g，一次性加入精制后的M。在上述條件下有較佳重復(fù)性，