S1PR活化促進(jìn)大鼠缺血心肌血管新生及強(qiáng)化他汀治療對(duì)UA患者S1P的影響.pdf

1、研究背景與目的：血管新生（包括血管生成）是指在各類促血管生成細(xì)胞因子及相關(guān)機(jī)制作用下，在原有血管的基礎(chǔ)上以出芽等方式生成新的血管。在心梗后的血管新生過程中，一系列促血管新生的細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管生成素(angiogenin)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等，通過相關(guān)機(jī)制促進(jìn)梗死周邊血管新生。1-磷酸鞘氨醇(sphingosine1-phosphate，S1P)具有血管發(fā)生、內(nèi)皮保護(hù)、心肌缺血再灌注損傷的保

2、護(hù)等生物學(xué)效應(yīng)。已有文獻(xiàn)報(bào)道通過NO途徑能改善心肌梗死后的心肌缺血和促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。本研究通過FTY720（S1P類似物）激活S1P受體在心肌缺血毛細(xì)血管新生中相關(guān)機(jī)制做進(jìn)一步探討。
　　近年來，基礎(chǔ)研究證實(shí)他汀類藥物具有促進(jìn)血管新生的作用。而他汀的治療性血管新生作用是通過其改善內(nèi)皮功能、抑制細(xì)胞凋亡、抗炎、抗氧化等多效性來實(shí)現(xiàn)的。血管新生是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程。臨床研究旨在強(qiáng)化他汀治療對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者(UA)血清S1P濃度的

3、影響。
　　方法：112只大鼠隨機(jī)分成SHAM組（假手術(shù)組）、AMI組（對(duì)照組）、FTY組（干預(yù)組）、聯(lián)合干預(yù)組（FTY720聯(lián)合一氧化氮合酶抑制劑L-NAME; F+L組），每組設(shè)兩個(gè)亞組分設(shè)1周、4周兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)亞組16只SD大鼠。予以手術(shù)開胸結(jié)扎大鼠心臟左冠狀動(dòng)脈前降支制備心梗動(dòng)物模型（SHAM組只穿線不結(jié)扎），術(shù)后各組行藥物干預(yù)，F(xiàn)TY組給予給予1mg/(kg.d)FTY720腹腔注射;F+L組給予1mg/(kg.d)

4、FTY720和15mg/(kg.d) L-NAME腹腔注射干預(yù);AMI組、SHAM組給予生理鹽水腹腔注射。分別于術(shù)后1W，4W行頸動(dòng)脈插管監(jiān)測(cè)心臟血流動(dòng)力學(xué)變化后采血測(cè)S1P，然后處死大鼠，采集標(biāo)本通過IHC,RT-PCR檢測(cè)VEGF、bFGF、NO、CD34。
　　80例UA患者隨機(jī)接受瑞舒伐他汀分成2組:小劑量（常規(guī)劑量）組10mg QD，大劑量組（強(qiáng)化他汀組）20mg QD。干預(yù)前、干預(yù)后24小時(shí)及7天分別采血檢測(cè)S1P。<

5、br>　　結(jié)果：1.b-FGF、VEGF基因的表達(dá)RT-PCR拷貝數(shù)及蛋白表達(dá)(IHC)在1周左右達(dá)到高峰后開始呈現(xiàn)減弱趨勢(shì)。FTY組在1W和4W時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)均高于另外兩組。2.FTY組微血管數(shù)CD34較模型組和F+L組明顯增加，并且4W各組較1W各組的毛細(xì)血管密度(MVD)均升高。3.心梗后1周，F(xiàn)TY組與AMI組比較，缺血心肌中NO含量明顯升高;而F+L組與FTY組比較，缺血心肌中的NO含量卻明顯下降。4.心梗后4周，各組比較結(jié)果與

6、1周相同，加用NOS抑制劑1-NAME后，F(xiàn)TY720的促NO增高的作用被抵消。5.UA（不穩(wěn)定性心絞痛）給予他汀干預(yù)治療后，血清S1P濃度均有隨時(shí)間延長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)，強(qiáng)化他汀組尤其明顯
　　結(jié)論：1、S1PR活化促進(jìn)大鼠心肌梗死缺血區(qū)b-FGF、VEGF的表達(dá);2、S1PR活化促進(jìn)大鼠心肌梗死缺血區(qū)毛細(xì)血管新生;3、S1PR活化促進(jìn)大鼠心肌梗死缺血區(qū)血管新生通過NO途徑起作用;4、S1PR活化改善大鼠心肌梗死后血流動(dòng)力學(xué);5、短