刺激響應(yīng)型多組分雜臂星的控制合成及性能研究.pdf

1、復(fù)雜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)聚合物的控制合成及性能研究，是高分子科學(xué)中一個(gè)永恒的主題。活性/控制聚合技術(shù)和高效偶聯(lián)反應(yīng)的開發(fā)，為聚合物的精密合成帶來了勃勃生機(jī)。在聚合物大家庭中，多組分雜臂星（MMS）是一類重要的星形聚合物，它們包括內(nèi)層核和外層不同類型的聚合物臂兩部分，且至少集成了三種化學(xué)組成。同線型類似物相比，MMS中支化結(jié)構(gòu)的存在往往會(huì)帶來更復(fù)雜的微相分離行為，賦予每種組成特定的功能分區(qū)，從而形成更有趣的微納尺度自組裝形貌，并在功能材料等領(lǐng)域具有重

2、要的應(yīng)用前景。同時(shí)，在分子設(shè)計(jì)中引入刺激斷裂鍵和環(huán)境響應(yīng)型鏈段，能進(jìn)一步提升聚合物的功能和應(yīng)用。由于在合成方面具有較強(qiáng)的挑戰(zhàn)性，目前含刺激斷裂鍵MMS的實(shí)例很少，采用控制聚合反應(yīng)來構(gòu)筑五組分雜臂星的研究也剛起步。在這種背景下，發(fā)展新的普適性合成方法來高效構(gòu)筑功能化MMS，考察它們的自組裝行為，并探索它們?cè)诓牧项I(lǐng)域的應(yīng)用可能性，具有十分重要的意義和價(jià)值。
　　本研究結(jié)合控制聚合（主要包括可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移（RAFT）聚合、原子轉(zhuǎn)移

3、自由基聚合（ATRP）和開環(huán)聚合（ROP））和點(diǎn)擊反應(yīng)（主要為亞銅鹽催化的疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC）和Diels-Alder反應(yīng)）進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，有效合成了一些結(jié)構(gòu)精致的ABC、ABCD和ABCDE等類型MMS，并初步探索了它們的自組裝行為和在藥物輸送方面的潛在應(yīng)用。本論文的主要內(nèi)容和進(jìn)展如下：
　　1、可還原斷裂、多重響應(yīng)型三組分ABC雜臂星的控制合成及性能研究
　　含三種組成的三臂ABC星，是MMS中結(jié)構(gòu)較為簡單、研

4、究最多的一類共聚物，它們的設(shè)計(jì)和合成在高分子化學(xué)和物理、多功能材料等方面具有重要的意義。針對(duì)含刺激斷裂鍵三組分星報(bào)道甚少的研究現(xiàn)狀，本研究從多中心核上直接增長三條不同的聚合物臂，采用先核后臂法控制合成了含一個(gè)雙硫鍵、具溫度-pH-還原三重響應(yīng)的三組分星。設(shè)計(jì)合成了多官能團(tuán)試劑4-氰基-4-(硫代苯甲酰硫)戊酸2-((2-((2-羥甲基-2-((2-溴-2-甲基)丙酰氧基)甲基)丙酰氧基)乙基)二硫)乙酯（HBCP），分別進(jìn)行ROP、RA

5、FT聚合和ATRP，并結(jié)合水解反應(yīng)，合成了包括聚己內(nèi)酯（PCL，A）、聚(N-異丙基丙烯酰胺)（PNIPAM，B）、聚丙烯酸叔丁酯（PtBA，C1）或聚丙烯酸（PAA，C2）鏈段的ABC型三組分星。測試結(jié)果表明，所合成聚合物結(jié)構(gòu)精致，組成可控。在還原條件下，隨著雙硫鍵的斷裂，三臂星轉(zhuǎn)變?yōu)锳C和 B兩類線型聚合物的混合物。水相自組裝和藥物釋放的結(jié)果表明，聚合物膠束的粒徑大小和分布受外加刺激的顯著影響，通過施加一種或幾種刺激能有效調(diào)控所包覆

6、阿霉素（DOX）的釋放過程。此外，每條臂的末端含有烷基溴、二硫酯或羥基等反應(yīng)性官能團(tuán)，采用后修飾反應(yīng)可望能獲得常規(guī)接枝、支化接枝、類樹枝狀等拓?fù)渚酆衔铩Ｒ虼?，本研究發(fā)展了一種高效方法來合成具多重拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換能力、可還原斷裂的多響應(yīng)型三組分星，它們?cè)谥悄懿牧戏矫婢哂袧撛趹?yīng)用價(jià)值。
　　2、可還原斷裂、雙重響應(yīng)型四組分ABCD雜臂星的合成及性能研究
　　目前主要發(fā)展了“2+2”和“3+1”等模塊化方法來合成四臂星。考慮到采用控制

7、聚合反應(yīng)來合成四組分星的實(shí)例有限，且關(guān)于刺激斷裂型多組分星的報(bào)道甚少，本研究采用“2+2”的策略合成含一個(gè)雙硫鍵的ABCD型MMS。主要合成過程為：1）合成了四官能團(tuán)試劑4-硫代苯甲酰硫基-4-氰基戊酸2-疊氮甲基-2-溴甲基-3-羥丙酯（ABCP），通過酯化和聚合反應(yīng)，合成了鏈中疊氮化的AB嵌段共聚物，其中A為聚乙二醇（PEG），B為聚苯乙烯（PSt）。2）采用三官能團(tuán)試劑4-氰基-4-(硫代苯甲酰硫)戊酸2-((2-((2-羥甲基-

8、2-(4-戊炔酰氧基)甲基)丙酰氧基)乙基)二硫)乙酯（HCP）分別進(jìn)行開環(huán)和RAFT聚合，合成了鏈中炔基化的CD1嵌段共聚物（C= PCL，D1= PtBA）。3）通過CuAAC制備ABCD1，經(jīng)水解反應(yīng)獲得了四臂四組分ABCD2（D2=PAA）星。測試結(jié)果表明，共聚物結(jié)構(gòu)精致，分子量和組成可控性好，各鏈段之間存在一定的相容性。ABCD2星在水溶液中能自組裝成尺寸均勻的囊泡。當(dāng)施加pH、還原等單一或雙重刺激時(shí)，隨著拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、分子量和端

9、基等因素的改變，囊泡的大小和形貌會(huì)發(fā)生顯著變化?；贏BCD星的核上殘留一個(gè)烷基溴、聚合物臂末端含有二硫酯和羥基等官能團(tuán)，采用后修飾反應(yīng)可望實(shí)現(xiàn)多種拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，或者得到組成更豐富的MMS。
　　3、pH響應(yīng)型五組分ABCDE雜臂星的模塊化合成及性能研究
　　目前，五組分雜臂星的合成仍然極具挑戰(zhàn)性，且性能研究幾乎是一片空白。本研究采用“1+2+2”模塊化合成策略制備兩親性ABCDE五雜臂星，并探索了共聚物聚集體對(duì)于抗癌藥物

10、阿霉素的控制釋放行為。通過兩步選擇性強(qiáng)的疊氮-炔點(diǎn)擊反應(yīng)，并結(jié)合PtBA鏈段的水解，合成了PEG-PCL-PSt-PLLA-PAA（ABCDE）五組分雜臂星。測試結(jié)果表明，五組分星的分子量可控，化學(xué)和重量組成精確，各鏈段之間能夠部分相容，支化結(jié)構(gòu)和其它鏈段的存在會(huì)影響PCL和PLLA的結(jié)晶行為。通過水相自組裝，PEG-PCL-PSt（ABC）和五臂星能形成囊泡，PLLA-b-PAA（DE）則形成膠束，且聚合物囊泡在37 oC具有良好的貯

11、存穩(wěn)定性。聚集體的藥物負(fù)載能力和釋放行為受大分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、化學(xué)組成和pH等因素的影響。在pH7.4時(shí)，不同聚集體對(duì)阿霉素的釋放速率順序?yàn)镈E>ABCDE>ABC；在pH5.3時(shí)，聚集體發(fā)生形變和二次聚集，加上DOX的溶解性更好，導(dǎo)致釋藥速率顯著加快。由于其優(yōu)異的穩(wěn)定性、良好的生物相容性和刺激調(diào)控的釋藥性能，星形共聚物聚集體在智能藥物傳遞方面具有一定的應(yīng)用前景。
　　4、可偶聯(lián)型五組分ABCDE雜臂星的正交模塊化構(gòu)筑及性能研究

12、>　　模塊合成和正交反應(yīng)是重要的有機(jī)合成策略，它們?cè)诰酆衔锖铣煞矫娅@得了廣泛的應(yīng)用。二者的有效結(jié)合，為復(fù)雜拓?fù)渚酆衔锏囊诲伝铣商峁┝丝赡?。?dāng)一種連接反應(yīng)反復(fù)用于“1+2+2”模塊化構(gòu)筑時(shí)，可能存在選擇性較差的局限性。而正交化學(xué)選擇性強(qiáng)、兩類反應(yīng)互不干擾，正好彌補(bǔ)上述方法中存在的不足。本研究結(jié)合CuAAC和Diels-Alder兩類點(diǎn)擊反應(yīng)，以A、BC和DE為構(gòu)筑基元，采用串聯(lián)技術(shù)制備多功能 ABCDE星，其化學(xué)組成為 PCL（A）、P

13、tBA（B）、聚(L-丙交酯)（PLLA，C）、PNIPAM（D）和聚(5-甲基-5-烯丙氧基羰基-1,3-二氧六環(huán)-2-酮）（PMAC，E）鏈段。經(jīng)水解反應(yīng)，進(jìn)一步合成了AB’CDE（B’=PAA）星。測試結(jié)果表明，共聚物結(jié)構(gòu)精致，組成可控，不同鏈段之間能夠部分相容。ABCDE星自組裝形成囊泡，AB’CDE星自組裝形成膠束，通過施加pH和溫度等刺激，可以得到復(fù)合膠束、囊泡及球形膠束等形貌。對(duì)PMAC鏈段側(cè)掛的烯丙基進(jìn)行環(huán)氧化、巰基-烯

14、點(diǎn)擊等后修飾反應(yīng)時(shí)，隨著其它官能團(tuán)的引入，可望實(shí)現(xiàn)將單個(gè)五臂星轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗬M成更豐富、性能更優(yōu)異的雜臂星。正交化方法，克服了常規(guī)方法中反應(yīng)選擇性差的局限性，能作為一種普適性強(qiáng)的合成方法，并在分子設(shè)計(jì)中任意調(diào)節(jié)化學(xué)組成、功能和鏈長。本研究的成功，為五組分星及其衍生物的高效合成和性能研究提供了保障。
　　綜上所述，本研究結(jié)合控制聚合和點(diǎn)擊反應(yīng)，采用模塊化、正交合成等策略，合成了一些ABC、ABCD和ABCDE等類型的多組分雜臂星。雙硫鍵