對乙酰氨基酚注射液制備工藝、質(zhì)量控制及特殊安全性研究.pdf

1、對乙酰氨基酚俗稱撲熱息痛，為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，口服制劑臨床應(yīng)用已有幾十年歷史。該產(chǎn)品為環(huán)氧化酶抑制劑，通過選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用，其解熱作用強(qiáng)度與阿司匹林相似;通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用較阿司匹林弱，對輕、中度疼痛有效。常用的劑型有片劑、膠囊及小容量注射液。
　　對乙酰氨基酚為最常用的非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，因其在水溶液中不穩(wěn)定，

2、故口服制劑臨床應(yīng)用雖已有幾十年歷史，而一直無靜脈注射制劑問世，直到2010年11月，美國FDA批準(zhǔn)了Cadence制藥有限公司開發(fā)的對乙酰氨基酚大容量注射劑Ofirmev，用于退熱以及治療輕至中度疼痛和輔助阿片類止痛藥物治療中至重度疼痛。Ofirmev是一種經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的對乙酰氨基酚制劑，具有退熱和止痛效力強(qiáng)、能減少阿片類藥物消耗量和提高患者治療滿意度等特點(diǎn)。已被廣泛應(yīng)用于臨床解熱、鎮(zhèn)痛，是一個(gè)安全有效的靜脈注射藥物。
　　對乙酰

3、氨基酚在水溶液中易水解，使其不易做成注射液，但注射液具有起效快、適用于不能口服的患者等優(yōu)點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中占有重要地位，因此研究對乙酰氨基酚大容量注射液的制備方法，以滿足臨床上對注射液的需求。
　　目的:
　　對對乙酰氨基酚注射液的處方工藝進(jìn)行研究，確保產(chǎn)品質(zhì)量可靠及穩(wěn)定性良好。
　　方法:
　　1、制劑工藝研究
　　1.1 充氮方式考察
　　通過5種不同方式在產(chǎn)品中通入氮?dú)?，對終產(chǎn)品進(jìn)行檢測，以確定保

4、護(hù)本品的最佳充氮方式。
　　1.2 藥用炭對原輔料的影響
　　通過在目標(biāo)物料投入前和投入后加入藥用炭的兩種方式考察其對目標(biāo)物的影響。
　　1.3 滅菌條件的選擇
　　考察經(jīng)121℃滅菌12min和115℃滅菌30min兩種滅菌條件滅菌后，樣品的各指標(biāo)的變化。
　　1.4 稀配液pH范圍的選擇
　　考察不同pH(4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0)的稀配液對成品質(zhì)量的影響。
　

5、　1.5 藥用炭加入總量的考察
　　考察活性炭總量分別按稀配體積的0.01％(g/ml)、0.02％(g/ml)、0.03％(g/ml)加入量對樣品指標(biāo)的影響。
　　2、對乙酰氨基酚注射液質(zhì)量研究
　　以三批中試產(chǎn)品為研究對象，以原研產(chǎn)品Ofirmev為參比制劑，根據(jù)對乙酰氨基酚的理化性質(zhì)和大輸液制劑特點(diǎn)，對對乙酰氨基酚注射液中各成分含量、有關(guān)物質(zhì)及其它檢項(xiàng)進(jìn)行了方法學(xué)研究;通過影響因素試驗(yàn)及為期6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)，初

6、步了解了本品的穩(wěn)定性情況，為生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供了依據(jù)。
　　3、特殊安全性試驗(yàn)
　　通過一定試驗(yàn)方法考察對乙酰氨基酚注射液溶血性、全身主動過敏性和血管刺激性。
　　結(jié)果:
　　1、制備工藝研究結(jié)果
　　通過單因素試驗(yàn)對各關(guān)鍵工藝的考察，確定了可以制備出質(zhì)量可靠并且穩(wěn)定性性良好的對乙酰氨基酚注射液的制備工藝:
　　在濃配罐中加入新鮮注射用水適量，投入計(jì)算量的甘露醇，攪拌溶解后，

7、加入藥用炭適量（按稀配總體積的0.01％g/ml）攪拌均勻，加熱沸騰10min后，過濾至稀配罐。
　　另加入注射用水適量，依次加入磷酸氫二鈉、鹽酸半胱氨酸和對乙酰氨基酚，攪拌使其充分溶解，加入藥用炭適量（按稀配總體積的0.01％g/ml）攪拌均勻，過濾至稀配罐。
　　將上述濃配液混合，充氮保護(hù)，補(bǔ)加注射用水至總量，攪拌均勻，檢測含量及pH，得稀配液。
　　過濾，檢查藥液澄明后，充氮保護(hù)灌裝、封口，121℃恒溫滅菌12m

8、in，燈檢、包裝。
　　2、質(zhì)量研究結(jié)果
　　2.1 采用高效液相色譜法對對乙酰氨基酚的含量進(jìn)行檢測，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明:本方法線性關(guān)系和重復(fù)性良好，中間精密度高。
　　2.2 采用兩種液相條件對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示專屬性好，靈敏度高，能夠有效檢測出制劑中存在的雜質(zhì)并能夠準(zhǔn)確定量。
　　2.3 三批中試樣品檢測結(jié)果均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各檢項(xiàng)規(guī)定，0天及穩(wěn)定性期間各產(chǎn)品中對乙酰氨基酚的含量均穩(wěn)定在標(biāo)示

9、量的98.0％～102.0％范圍內(nèi);穩(wěn)定劑鹽酸半胱氨酸的含量在穩(wěn)定性考察期間雖有所降低，但均保持在50％以上，仍能夠有效保障產(chǎn)品的質(zhì)量;各有關(guān)物質(zhì)的含量均遠(yuǎn)小于0.1％，與參比制劑Ofirmev一致。
　　3、特殊安全性試驗(yàn)
　　本品體外溶血為陰性，與參比制劑Ofirmev的過敏反應(yīng)一致，均較弱，且與參比制劑Ofirmev的血管刺激反應(yīng)相當(dāng)。
　　結(jié)論:
　　本品的制備工藝研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究合理、方法可行，產(chǎn)品安