NZTD注射液的研制及安全性評價.pdf

1、本課題以NZTD為模型藥物，探討了在藥劑學(xué)和物理藥學(xué)基本理論指導(dǎo)下將難溶性藥物制成小容量注射劑的一般思路和方法。選用了A為增溶劑，B和C為非水溶媒的混合溶劑體系，使用0.4％氯化鈉減輕了非水溶媒可能存在的毒性，制備了NZTD注射液。在處方篩選和工藝優(yōu)化中，初步建立了有關(guān)物質(zhì)和含量測定的HPLC法。對按照不同pH配制的NZTD注射液采用三種不同條件處置，以藥劑學(xué)對注射液基本要求為評價指標(biāo)，初步篩選出了適宜的pH范圍，并將pH-有關(guān)物質(zhì)變化

2、曲線用二次拋物線進行擬和，所得最適pH值與直觀分析結(jié)果一致。本課題同時考察了使用抗氧劑對NZTD注射液穩(wěn)定性的影響，選用了混合溶劑優(yōu)化溶媒條件。在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用正交試驗設(shè)計，對增溶劑A的用量、非水溶媒B、C的用量、pH進一步優(yōu)化，正交試驗結(jié)果的直觀分析和多重回歸分析均表明，增溶劑A、非水溶媒B、pH等因素與NZTD注射液的穩(wěn)定性明顯呈非線性正相關(guān)，其中溶液pH對注射液穩(wěn)定性影響最大。通過正交試驗得到了NZTD注射液最佳處方組成

3、。課題還對NZTD注射液的制備工藝進行了初步探討，確定了稀配法制備工藝。優(yōu)化處方和工藝驗證試驗表明該工藝和處方的重現(xiàn)性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 在NZTD注射液的質(zhì)量評價研究中，建立了NZTD注射液的紫外和HPLC鑒別方法；由于pH對NZTD注射液的穩(wěn)定性有較大影響，溶液的顏色也提示NZTD注射液內(nèi)在質(zhì)量的變化，因此在NZTD注射液的質(zhì)量檢查項中除注射液一般要求外，還擬定了pH值和顏色項；采用反相HPLC法建立了NZTD注射液含量測定

4、和有關(guān)物質(zhì)檢查法。按照擬定的研究項目對NZTD注射液的質(zhì)量進行考察，結(jié)果表明，NZTD注射液質(zhì)量評價方法科學(xué)合理，對產(chǎn)品質(zhì)量有較好的可控性。 對NZTD注射液進行了初步穩(wěn)定性研究，由于NZTD注射液制劑規(guī)格超過了NZTD在水中的溶解度，因此對本品有必要進行低溫的穩(wěn)定性考察。穩(wěn)定性實驗結(jié)果表明，NZTD注射液在低溫保持穩(wěn)定，而光和熱對其有影響，提示NZTD注射液在貯存使用過程中應(yīng)注意避光和陰涼保存。 NZTD注射液臨床應(yīng)用

5、一般采用靜脈輸注方式，因此本課題還進行了NZTD注射液與葡萄糖注射液等幾種常見輸液的配伍研究，結(jié)果表明，NZTD注射液與幾種輸液按臨床劑量混合使用，在24h內(nèi)溶液未見任何肉眼可見渾濁、沉淀、顏色加深及乳光，各項指標(biāo)基本穩(wěn)定，有良好的安全性。 本課題為初步評價NZTD注射液的安全性，進行了NZTD注射液家兔靜脈注射局部刺激性試驗和體外溶血試驗，結(jié)果表明，NZTD注射液樣品經(jīng)家兔靜脈滴注無刺激性，經(jīng)家兔血體外溶血試驗無溶血和凝聚反應(yīng)