甘草次酸-白蛋白復(fù)合微粒的制備與評(píng)價(jià).pdf

1、目的：基于甘草次酸保肝藥效明確但水溶性差、生物利用度低,本課題旨在制備粒徑均勻、載藥量和包封率較高、緩釋且具有一定肝靶向性能的甘草次酸-白蛋白復(fù)合微粒，提高生物利用度，以期增強(qiáng)療效。
　　方法：以粒徑及初步穩(wěn)定性為評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)選反溶劑沉淀法制備甘草次酸納米混懸液的工藝參數(shù)；分別以藥物納米混懸液和白蛋白納米粒為基礎(chǔ)進(jìn)一步復(fù)合制粒，以粒徑和突釋率為指標(biāo)優(yōu)選復(fù)合微粒制法；采用氯化鋅為凝聚劑、戊二醛為交聯(lián)劑，將上述所得甘草次酸-白蛋白納米

2、粒組裝為復(fù)合微粒；考察穩(wěn)定劑種類、白蛋白濃度及固化劑用量對(duì)納米粒/微粒粒徑大小及其分布、載藥量和包封率的影響，采用單因素實(shí)驗(yàn)法逐步優(yōu)化處方。所得復(fù)合微粒經(jīng)透射電鏡觀察粒徑和形態(tài)，X-射線衍射(XRD)分析藥物晶型，差示掃描熱分析(DSC)及紅外光譜法(FTIR)考察藥物與載體之間的相互作用；測(cè)定其體外釋放度，并對(duì)釋藥數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合、探討釋藥機(jī)理；研究復(fù)合微粒經(jīng)小鼠尾靜脈注射的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布特征，并與注射液比較。
　　結(jié)果：1、

3、以TPGS-SDS為復(fù)配穩(wěn)定劑，PVPK30為空間穩(wěn)定劑，采用反溶劑沉淀-超聲輔助法制得的甘草次酸納米混懸液，粒徑較小且分布均勻(54nm,PDI=0.370)，90天內(nèi)放置穩(wěn)定性良好。
　　2、甘草次酸納米混懸液、甘草次酸-白蛋白納米粒進(jìn)一步交聯(lián)即可得到甘草次酸-白蛋白復(fù)合微粒，而后者包封率較高、緩釋效果更佳。當(dāng)白蛋白濃度為7.5mg/mL，加入25％氯化鋅（10μL/mg BSA）和0.1%戊二醛量（4μL/mgBSA）分別交

4、聯(lián)1h后，所得微粒粒徑較均勻（2μm），載藥量（30.2±1.18）%、包封率（75.0±2.36）%最佳，體外0.5h突釋28.1%、后期緩慢釋放且8h釋放達(dá)70%以上，釋藥行為符合Higuchi模型。DSC、XRD及FTIR測(cè)定結(jié)果表明甘草次酸被BSA包裹并高度分散于微粒骨架中。
　　3、與甘草次酸溶液相比，甘草次酸-白蛋白復(fù)合微粒經(jīng)小鼠尾靜脈注射后,達(dá)峰濃度與半衰期差異不明顯，但微粒組的MRT0-24值和藥時(shí)曲線下面積分別是

5、溶液組的2.35倍和2.8倍，延長(zhǎng)了藥物在血液中的滯留時(shí)間，相對(duì)生物利用度有所提高。組織分布結(jié)果顯示，微粒在肝臟的相對(duì)攝取率大于1，在心、脾、肺、腎、腦的總靶向系數(shù)分別為3.75、2.11、3.11、2.82、8.53，表明微粒能夠選擇性地濃集于肝部，具有一定的肝靶向功效，同時(shí)降低了其他組織的藥物濃度。
　　結(jié)論：采用簡(jiǎn)便的反溶劑沉淀-化學(xué)交聯(lián)法所得復(fù)合微粒粒徑均勻、載藥量和包封率較高、具有一定緩釋及肝靶向性、生物利用度提高。這為