腫瘤靶向多肽與喹喔啉偶聯(lián)衍生物的合成及其活性評(píng)價(jià)的研究.pdf

1、傳統(tǒng)的化學(xué)藥物治療在癌癥治療中起著非常重要的作用，但是其產(chǎn)生的藥劑依賴性和毒副作用卻極大地限制它的臨床應(yīng)用。近年來(lái)，分子靶向藥物因其低毒性和高藥療性已成研究熱點(diǎn)。喹喔啉基團(tuán)（QX）是一種DNA嵌入劑，能有效地嵌入DNA堿基序列中從而阻止DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和修復(fù)。腫瘤靶向多肽RGD、TAT、pHLIP（pH Low Insertion Peptide）等可以通過化學(xué)修飾方法使活性藥物分子選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。其中，RGD是整合素蛋白結(jié)合配

2、體的核心多肽序列，可特異性結(jié)合腫瘤新生血管和癌癥細(xì)胞表面高表達(dá)的整合素受體αvβ3，因此含RGD的藥物和多肽是整合素結(jié)合其配體的有效抑制劑。本文通過對(duì)QX衍生物與細(xì)胞靶向肽進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)，期望得到一種具有腫瘤高靶向性的化學(xué)藥物，結(jié)合光動(dòng)力學(xué)治療，以期望達(dá)到選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。
　　本文主要研究?jī)?nèi)容有：
　?。?）喹喔啉基團(tuán)與靶向肽合成方法的研究：通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)生成QX-COOH，探索QX-COOH與S3的偶聯(lián)條件。進(jìn)一

3、步用馬來(lái)酰亞胺修飾QX-COOH生成NQX，并將其分別與CS2、iRGD、TAT多肽反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)NQX與多肽可能發(fā)生了反應(yīng)，但是因?yàn)槭杷詷O強(qiáng)的QX與親水性極強(qiáng)的多肽可能發(fā)生自主裝形成大粒徑顆粒滯留在HPLC柱上導(dǎo)致無(wú)法洗脫。因此在后續(xù)研究中引入親水性的PEG鏈來(lái)降低QX基團(tuán)的疏水性。選擇SM(PEG)24作為linker，其琥珀酰亞胺酯端與喹喔啉衍生物的氨基端反應(yīng)生成PEG-QX，將PEG-QX分別與CS2、iRGD、TAT和cRGD反

4、應(yīng)，其馬來(lái)酰亞胺端與含巰基的多肽反應(yīng)生成碳硫鍵，最終得到化合物cRGD-QX，并通過1H NMR和ESI-MS表征。
　?。?）所得的偶聯(lián)藥物在光動(dòng)力學(xué)下的藥效研究：基于喹喔啉特有的熒光吸收發(fā)射特性和不同癌癥細(xì)胞上整合素受體表達(dá)量的不同，選擇了三種不同代表性的癌細(xì)胞Bel-7402、MCF-7、MDA-MB-231來(lái)進(jìn)行化合物的藥效評(píng)價(jià)。結(jié)果表明：與非光照條件相比，UVA光照下兩種化合物的抗腫瘤活性均明顯提高，其中dT-QX-2C