喹唑啉和姜黃素衍生物的綠色合成法及其抗胃癌活性研究.pdf

1、目的：⑴研究單羰基不對(duì)稱姜黃素類似物和2-取代喹唑啉衍生物的綠色合成新方法、應(yīng)用及反應(yīng)機(jī)理。⑵對(duì)合成的兩類新化合物進(jìn)行抗癌活性研究，篩選出抗癌活性較好的化合物進(jìn)行深入的抗癌活性評(píng)價(jià)。
　　方法：①以各種取代芳基醛和含雙α-H的酮類為原料，通過篩選合適的堿催化劑、原料配比、反應(yīng)溶劑以及溫度時(shí)間等因素，選擇性分步發(fā)生克萊森-施密特反應(yīng)制備單羰基不對(duì)稱姜黃素類似物。②以2-氨基芐醇和各種腈類為原料，通過篩選合適的堿催化劑、氧化劑、反應(yīng)溶

2、劑和溫度時(shí)間等因素，高效制備2-取代喹唑啉類衍生物。通過控制實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)可能機(jī)理進(jìn)行研究。③以MTT法篩選兩類化合物對(duì)胃癌細(xì)胞（BGC-823和SGC-7901）的生長抑制作用。④對(duì)活性化合物進(jìn)行濃度-效應(yīng)依賴性實(shí)驗(yàn)考察其抗胃癌活性IC50值。⑤以時(shí)間-效應(yīng)依賴性實(shí)驗(yàn)考察活性化合物的抗胃癌活性持續(xù)效果。⑥以集落克隆實(shí)驗(yàn)考察活性化合物的抗胃癌效果。⑦以細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)考察活性化合物的抗胃癌效果。
　　結(jié)果：⑴采用Ca(OH)2/EtOH/

3、H2O催化體系可高效合成(1E,4E)-1,5-diarylpenta-1,4-dien-3-one類化合物， NaOH/MeOH/H2O催化體系則可以有效合成2,6-di((E)-benzylidene)-cyclohexan-1-one類化合物。取代基為3,4,5-三甲氧基的(1E,4E)-1,5-diarylpenta-1,4-dien-3-one類化合物可采用Cs2CO3/EtOH/H2O催化體系來提高收率。⑵CsOH/Diox

4、ane/Air催化體系可高效合成2-取代喹唑啉類衍生物?？刂茖?shí)驗(yàn)中分離得到反應(yīng)中間體2-氨基苯甲醛和酰胺，以中間體為原料在標(biāo)準(zhǔn)體系下反應(yīng)得到相同目標(biāo)產(chǎn)物。⑶MTT法篩選發(fā)現(xiàn)含3,4,5-三甲氧基的(1E,4E)-1,5-diarylpenta-1,4-dien-3-one類化合物普遍具有抑制兩類胃癌細(xì)胞生長活性。而2-取代喹唑啉類衍生物的抗胃癌細(xì)胞活性普遍較差，效果弱于陽性藥Gefitinib。⑷挑選出兩個(gè)抗胃癌活性較高的化合物6k和6

5、n進(jìn)行抗癌活性IC50檢測(cè)，對(duì)SGC-7901細(xì)胞的IC50值分別為4.51±0.53μM和4.94±0.76μM。⑸時(shí)間-效應(yīng)依賴性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示6k和6n孵育SGC-7901細(xì)胞24 h后即可產(chǎn)生部分生長抑制作用，孵育48 h或72 h后抑制率達(dá)到80％以上。⑹集落克隆實(shí)驗(yàn)顯示6k和6n孵育SGC-7901細(xì)胞10天仍對(duì)其保持較高的抑制活性。6k和6n（5μM）的抑制活性與陽性藥PL（10μM）效果相當(dāng)，而6k和6n（10μM）的抑制

6、活性則更高。⑺細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)顯示，6k和6n孵育SGC-7901細(xì)胞38 h后，在5μM水平即表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞生長抑制作用。在10μM水平時(shí)，兩者的抑制作用更加明顯，強(qiáng)于相同濃度的陽性對(duì)照藥PL。
　　結(jié)論：①開發(fā)的Base/Alcohol/H2O催化體系可以控制克萊森-施密特反應(yīng)分步進(jìn)行制備單羰基不對(duì)稱姜黃素類似物和用于其他不對(duì)稱α,β-不飽酮的高效合成。②新合成的(1E,4E)-1,5-diarylpenta-1,4-dien-