2,4-二氨基喹唑啉衍生物的合成和抗菌活性評價及其構(gòu)效關(guān)系.pdf

1、因抗生素的廣泛使用和濫用，世界各地出現(xiàn)大量對抗生素耐藥的致病菌株，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus）。耐藥的致病菌對市場流通的抗生素具有較強的耐受性，對人類的生命安全構(gòu)成嚴重威脅。喹唑啉是一種由一個苯環(huán)與一個嘧啶環(huán)稠合而成雜環(huán)化合物，是多種生物堿的結(jié)構(gòu)骨架。2,4-二胺基喹唑啉類化合物是一類具有優(yōu)良抗微生物活性的化合物，在抗金黃色葡萄球菌、抗霍亂弧菌、抗結(jié)

2、核桿菌、抗瘧原蟲、抗利士曼蟲等方面表現(xiàn)優(yōu)異，被國內(nèi)外學者廣泛研究。
　　本文以已報到的具有抗金黃色葡萄球菌活性的化合物作為前體，設(shè)計并合成36個喹唑啉衍生物。所合成化合物包含喹唑啉（系列A）、噻吩并[3,2-d]嘧啶（系列B）、吡啶并[3,2-d]嘧啶（系列C）和吡啶并[2,3-d]嘧啶（系列D）四種結(jié)構(gòu)骨架，在其2位為異丙胺基取代，4位分別有13種或5種不同的芐胺基取代。系列A、B分別從2,4-喹唑啉二酮和1,3-二氫噻吩并[3

3、,2-d]嘧啶-2,4-二酮出發(fā)，經(jīng)五氯化磷和三氯氧磷氯化，室溫下4位胺基取代，高溫下2位異丙胺取代得到目標化合物。系列C和D分別從2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶和2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶出發(fā)，經(jīng)室溫下4位芐胺基取代，高溫下2位異丙胺取代得到相應(yīng)的目標化合物。通過平板擴散法初步測試對金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和大腸桿菌（Escherichia coli）的抑菌活性，通過微孔板法測評其對

4、兩種細菌的最小抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration,MIC）。有較強抗菌活性的化合物進一步測定了其對金黃色葡萄球菌的最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration,MBC），并測試了對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）的最小抑菌濃度。經(jīng)活性篩

5、選，化合物A5具有最強的抗菌活性，其對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為3.9μg/mL，對金黃色葡萄球菌的最小殺菌濃度為3.9μg/mL，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和鼠傷寒沙門氏菌的最小抑菌濃度為7.8μg/mL。
　　構(gòu)效關(guān)系表明：在系列A和B中，在4位的芐胺基的苯環(huán)上探索了多種不同的取代，其中含三氟甲基、氯、氟取代是具有較強的活性，且苯環(huán)對位取代的活性比臨位取代活性更強。芐胺基的苯環(huán)更換為吡啶環(huán)，活性顯著