4-二甲氨基黃酮衍生物的設(shè)計、合成及其活性評價.pdf

1、黃酮類化合物是一種廣泛存在于自然界中的天然多酚類化合物，屬于植物經(jīng)過光合作用產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，黃酮類化合物具有多種生物活性如抗氧化、抗腫瘤、抗輻射、抗炎、降血糖、抗菌抗病毒作用、抗骨質(zhì)疏松、抗心腦血管疾病以及免疫調(diào)節(jié)作用。因此，黃酮類化合物在醫(yī)藥、保健品等方面得到了廣泛的應(yīng)用。由于黃酮類化合物展現(xiàn)出的多重生理活性，引起科研人員的研究興趣。迄今為止，已經(jīng)報道了許多黃酮類化合物的合成方法，為后續(xù)的研究提供了更多的靈活性，但其生物活性表現(xiàn)并

2、不理想。因此對黃酮類化合物進行修飾和優(yōu)化，尋找較好生物活性的化合物具有重要的意義。
　　阿爾茨海默癥(Alzheimer'sdisease，AD)又稱老年癡呆，是一種以進行性記憶和認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。膽堿能假說認(rèn)為，AD發(fā)病的主要原因是膽堿能神經(jīng)功能的降低。其中乙酰膽堿(ACh)廣泛存在于腦內(nèi)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，在學(xué)習(xí)記憶中有著重要的作用。隨著AD疾病的發(fā)展，膽堿能神經(jīng)元出現(xiàn)不可修復(fù)的損傷，導(dǎo)致患

3、者海馬區(qū)和大腦皮層的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的明顯減少，這就導(dǎo)致腦內(nèi)ACh合成減少，使ACh受體敏感性降低與ACh水平下降，從而導(dǎo)致患者認(rèn)知能力和記憶的降低。而乙酰膽堿酯酶(AChE)依然水解著ACh，導(dǎo)致ACh含量越來越低，形成惡性循環(huán)。很多實驗和臨床都已經(jīng)證明，阻斷AChE對ACh的水解能夠緩解老年癡呆的進程，本文根據(jù)膽堿能假說，針對膽堿酯酶設(shè)計、合成了一系列黃酮類化合物，希望能找到活性較好的膽堿酯酶抑制劑，并得到構(gòu)效關(guān)系，為下一步化合物設(shè)計

4、及活性研究提供依據(jù)。
　　文獻報道，N，N-二甲氨基的黃酮衍生物對Aβ具有較強的親和力，而且含有N，N-二甲氨基的芳香環(huán)具有較好的抗氧化作用，因此我們選取N，N-二甲氨基的黃酮為母核，根據(jù)膽堿酯酶的晶體結(jié)構(gòu)，在黃酮母核末端鏈接不同鏈長的氨基長鏈，以期這些衍生物能夠同時作用于膽堿酯酶的兩個活性位點，增強抑制活性。同時，希望黃酮母核保留其對Aβ的親和力和抗氧化能力。
　　本文設(shè)計、合成了十八個未見報道的N，N-二甲氨基黃酮衍生物

5、作為潛在的多靶點抗AD藥物，測試了膽堿酯酶抑制活性，并探討了構(gòu)效關(guān)系。通過酶抑制動力學(xué)和分子對接方法研究了化合物與AChE和BChE的結(jié)合模式，而且對部分化合物進行了體外抑制Aβ自聚集實驗、抗氧化實驗和細胞毒性測試。結(jié)果表明，這些黃酮衍生物對膽堿酯酶具有較好的抑制活性，IC50值均接近納摩級，而且化合物對BChE具有更好的抑制活性。相同鏈長的化合物，當(dāng)取代基為二乙胺和吡咯時，化合物對AChE活性較好。AChE抑制動力學(xué)及分子對接實驗結(jié)果

6、顯示，化合物5j是典型的混合型抑制，表明此類衍生物同時作用于AChE的活性中性位點和外周結(jié)合部位。體外Aβ42自聚集抑制實驗結(jié)果表明，測試的化合物對Aβ42自聚集均有抑制作用，活性最好的是化合物5r，抑制率為48.13％，與對照藥物姜黃素(51％)相近?？寡趸瘜嶒灪图毎緦嶒灡砻?，5o具有較強的抗氧化能力，ORAC值范圍從1.5到2.6;大部分化合物對肝癌細胞HepG2和正常肝細胞QSG-7701均有不同程度的抑制，且呈濃度依賴型。