恩諾沙星對(duì)金鱒和哲羅魚的藥效及藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)已經(jīng)成為我國(guó)一個(gè)很重要的產(chǎn)業(yè),伴隨著規(guī)?；酿B(yǎng)殖的興起,水產(chǎn)養(yǎng)殖病害的發(fā)生呈現(xiàn)暴發(fā)性、大規(guī)模、高死亡率的趨勢(shì),藥物防治以其效果直接、操作簡(jiǎn)單而成為水產(chǎn)動(dòng)物疾病首選的防治措施。然而,目前養(yǎng)殖魚類感染嗜水氣單胞菌的病例頻頻發(fā)生,給我國(guó)淡水養(yǎng)殖業(yè)造成了很大的損失;同時(shí),許多學(xué)者在進(jìn)行藥物防治的研究過(guò)程中,多偏重于藥物篩選及其使用濃度、使用方法等方面,缺乏對(duì)藥物間的相互作用、魚體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)等基礎(chǔ)理論的探討,極易造成近期及遠(yuǎn)期的嚴(yán)重負(fù)

2、面影響;而且隨著多種漁藥的頻繁混合使用,殘留藥物的蓄積亦將不可避免的給人類健康和環(huán)境帶來(lái)極大危害。本課題進(jìn)行了恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌的體外藥效,以及在金鱒和哲羅魚肌肉注射給藥方式下,藥代動(dòng)力學(xué)的比較研究,以期為恩諾沙星安全高效的應(yīng)用于魚類養(yǎng)殖提供科學(xué)依據(jù)。
　　 采用試管二倍稀釋法測(cè)定了恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌的體外抗菌活性、生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)曲線、殺菌動(dòng)力學(xué)曲線以及細(xì)菌接種量、鎂離子(Mg2+)、小牛血清和培養(yǎng)基酸堿度(pH)對(duì)恩諾沙星

3、最小抑菌濃度(Minimalinhibitoryconcentration,MIC)及最小殺菌濃度(Minimalbactericidalconcentration,MBC)的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明:恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌的MIC和MBC分別為0.0125μg/ml、0.05μg/ml、MBC/MIC為4,說(shuō)明恩諾沙星對(duì)該株嗜水氣單胞菌有很強(qiáng)的殺菌活性;而嗜水氣單胞菌在蛋白凍水培養(yǎng)基中0～1h生長(zhǎng)緩慢,2～8h細(xì)菌生長(zhǎng)迅速即為對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期,8

4、h后進(jìn)入對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的末期;其生長(zhǎng)量隨藥物濃度的增加和時(shí)間的延長(zhǎng)而減少,具有濃度依賴性。其殺菌速率8MIC＞4MIC＞2MIC＞lMIC。恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌產(chǎn)生了明顯的抗菌后效應(yīng):8MIC＞4MIC＞2MIC:隨著細(xì)菌接種量的增加,恩諾沙星的MIC和MBC逐漸增大;隨著Mg2+、血清濃度的增加,均可降低恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌的藥效;pH值為7和8時(shí)抑菌和殺菌效果相同,MIC為0.0125μg/ml、MBC為0.05μg/ml。采用高效液

5、相色譜法(Highperformanceliquidchromatorgraphic,HPLC),研究以15mg/kg劑量肌肉注射給藥方式下,恩諾沙星在金鱒和哲羅魚體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。取給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血漿、肝臟、腎臟組織測(cè)定其中的恩諾沙星的藥物濃度,用3P97軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。試驗(yàn)結(jié)果如下:
　　 金鱒肌肉注射恩諾沙星后,其血漿、肝臟和腎臟組織中藥物時(shí)量曲線關(guān)系均符合一級(jí)吸收的二室開(kāi)放動(dòng)力學(xué)模型,其動(dòng)力學(xué)方程分別為:C=

6、6.1665e-1.6878t+1.9956e-0.0159t-8.1621e-2.6977t、C=0.1938e-0.4231t+0.1053e-0.0146t-0.2991e-2.3803t、C=5.9446e-0.1597t+4.4068e-0.0206t-10.3514e-2.9428t。其主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù):分布半衰期(T1/2a)分別為0.4107h、1.6781h、4.3385h;消除半衰期(T1/2β)分別為43.6742h

7、、47.3875h、33.6594h;藥-時(shí)曲線下的面積(AuC)分別為126.3705μg/ml·h、7.5405μg/ml·h、247.6855μg/ml·h;總體消除率(CL)分別為0.1187mL/kg/h、1.9893g/kg/h、0.0606g/kg/h:達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)分別為:0.7250h、1.1000h、1.2150h;峰濃度(Cmax)分別為:2.6322μg/ml、0.2048μg/g、8.9039μg/g。

8、
　　 哲羅魚肌肉注射恩諾沙星后,其血漿、肝臟和腎臟組織中藥物時(shí)量曲線關(guān)系均符合一級(jí)吸收的二室開(kāi)放動(dòng)力學(xué)模型,其動(dòng)力學(xué)方程分別為:C=8.2095e-0.4485+1.6154e-0.089t-9.8249e-0.9678t、C=6.8149e-0.1959t+0.4937e-0.0175t-7.3086e-2.5080t、C=10.1066e-0.1230t+2.5783e-0.0168t-12.7383e-3.0277t;其

9、主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù):分布半衰期(T1/2a)分別為1.5453h、3.5387h、5.7619h,消除半衰期(T1/2β)分別為78.6968h、39.6266h、41.3326h;藥.時(shí)曲線下的面積(AUC)分別為191.5507μg/ml·h、60.1040μg/g·h、233.9931μg/g·h:總體消除率(CL)分別為0.0783L/kg/h、0.2496g/kg/h、0.0641g/kg/h;達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)分別為:1.8

10、150h、1.1350h、1.1750h:峰濃度(Cmax)分別為:3.5306μg/ml、5.5163μg/g、10.9856μg/g。
　　 試驗(yàn)結(jié)果表明恩諾沙星在金鱒和哲羅魚體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征為:哲羅魚體內(nèi)各組織的藥物分布速率均高于金鱒。除肝臟外,其體內(nèi)各組織藥物消除速度均慢于金鱒;而達(dá)峰濃度(Cmax)卻明顯的高于金鱒。除腎臟外,哲羅魚各組織的達(dá)峰時(shí)間均長(zhǎng)于金鱒。恩諾沙星用于哲羅魚細(xì)菌性病害防治優(yōu)于金鱒,這也證明不同藥物在