基于整合素αvβ3靶點抗癌藥物的設計、合成及活性初篩.pdf

1、整合素是細胞表面的一種重要跨膜受體，通過介導細胞與細胞外基質及細胞與細胞間的雙向信號傳導，在腫瘤細胞遷移、粘附、浸潤及腫瘤血管新生中起重要作用。將整合素αvβ3作為靶點進行的抗腫瘤藥物的研發(fā)及相對應治療方法的開發(fā)已成為當前腫瘤治療的熱點之一。
　　利用計算機輔助藥物設計軟件Catalyst選擇實驗中與αvβ3受體易于結合且有較高抑制活性30個化合物作為訓練集，構建整合素αvβ3受體抑制劑最佳藥效團模型。通過已知的整合素αvβ3內源

2、性配體部位RGD片段為先導化合物，結合所設計的藥效團模型進行結構優(yōu)化，最后通過結構改造得到16個未見文獻報道的目標化合物過常規(guī)方法和微波輻射方法合成得到目標化合物，利用UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS分析手段對目標化合物進行結構確證并通過HPLC確定目標產物的純度。在腫瘤新生血管生成的過程中考慮到αvβ3受體在增殖的血管內皮細胞上表達比較高，所以本實驗選用腫瘤血管內皮細胞相當?shù)娜四氺o脈內皮細胞(HUVEC)作為藥理

3、模型對目標產物進行初步活性篩選。為了進一步驗證目標化合物的抗腫瘤作用，本論文還選用了αvβ3表達比較高的其他兩株腫瘤細胞胰腺癌細胞PANC-1，黑色素瘤細胞A375，采用MTT方法檢測目標化合物的藥理活性。實驗結果顯示大部分目標化合物對高度表達αvβ3受體的HUVEC細胞和較高表達αvβ3兩株腫瘤細胞A375和PANC-1的都有一定的抑制作用，對HUVEC細胞有三個化合物活性高于陽性對照，對A375有兩個化合物的活性高于陽性對照，其中活