針對B細胞淋巴瘤的激酶抑制劑的發(fā)現和藥物學研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、BTK(Bruton's tyrosine kinase)是一個從屬于TEC激酶家族的非受體酪氨酸激酶，主要在B細胞中表達，廣泛分布于淋巴系統、造血系統和血液系統中，在BCR信號通路中起重要作用。有研究表明BTK的異常表達與B細胞淋巴瘤有密切關系。雖然近年來已經有一些BTK抑制劑在進行臨床前或臨床研究，但是大部分抑制劑并不僅僅抑制BTK，即靶向了如BMX、JAK3或EGFR等其它與BTK結構相似的激酶。而對這些激酶的抑制作用在臨床上容易

2、對病人造成如惡心、嘔吐等不良反應。
　　通過基于結構的藥物設計方法，我們發(fā)現了高活性(IC50:7nM)的不可逆的BTK抑制劑CHMFL-BTK-01（化合物9），并且在468種激酶（包括突變型）活性檢測中，表現出極好的選擇性。該抑制劑完全沒有顯示出靶向BMX、JAK3和EGFR這些與BTK結構相似的激酶的活性。在X射線晶體結構和半胱氨酸-絲氨酸突變的實驗中也證實了CHMFL-BTK-01的結合模式是不可逆的。CHMFL-BTK-

3、01不僅抑制了BTKY223的自磷酸化(EC50:＜30nM)，還將U2932和Pfeiffer細胞阻滯在G0/G1期，并且誘導細胞凋亡。
　　本論文主要從如下兩個方面進行研究:
　　1.靶向BTK的高選擇性的不可逆抑制劑CHMFL-BTK-01（化合物9）的發(fā)現
　　2.CHMFL-BTK-01（化合物9）的藥理學及藥代動力學研究
　　通過上述方面的研究，我們認為CHMFL-BTK-01是一個很好的用來研究BT

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