葛根及其復(fù)方眼用新劑型的研究.pdf

1、由于眼部結(jié)構(gòu)復(fù)雜并存在許多屏障,傳統(tǒng)眼用制劑在療效和患者順應(yīng)性等方面有諸多問題,為了更好地使治療藥物進入眼內(nèi)發(fā)揮療效,新型眼部給藥系統(tǒng)的研究逐漸成為藥劑學(xué)研究的熱點之一。
　　 中藥治療眼部疾病歷史悠久,特別是在治療內(nèi)眼疾病,如青光眼、白內(nèi)障、玻璃體出血、糖尿病所致視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動靜脈阻塞等方面具有明顯的優(yōu)勢特色。常用中藥當(dāng)中,葛根和丹參經(jīng)藥理研究和臨床使用證明均有擴張微血管,改善微循環(huán)的作用,對眼底病、眼外傷、慢性炎癥性眼

2、病等具有很好的療效。傳統(tǒng)給藥形式主要為口服,而眼部給藥比全身給藥對進入眼內(nèi)達到靶區(qū)更具優(yōu)勢與可行性,為了更好地體現(xiàn)與發(fā)揮中醫(yī)藥防治眼病的優(yōu)勢,有必要結(jié)合現(xiàn)代制藥技術(shù)與給藥系統(tǒng)的理論,對中藥眼部給藥系統(tǒng)進行研究和開發(fā)。
　　 非離子表面活性劑囊泡(non-ionicsurfactantvesicles),簡稱為類脂囊泡(niosomes),是一種與脂質(zhì)體類似的新型給藥系統(tǒng)。其作為眼用制劑載體的優(yōu)勢在于:作為藥物的貯庫,不僅可以延長

3、藥物在角膜和玻璃體內(nèi)的滯留時間,還可以保護藥物分子免受淚液或角膜上皮中代謝酶的破壞,使藥物在角膜表面產(chǎn)生緩控釋增效作用；并且囊泡對外眼組織,結(jié)膜和鞏膜具有很強的親和力,滴眼后可迅速分散,增強了藥物對角膜的穿透性。眼用即型凝膠是近來研究較多的一種新型眼部給藥載體,其在非生理狀態(tài)下為自由流動的液體,給藥后在眼部生理條件下形成凝膠,能夠延長藥物在眼內(nèi)的滯留時間,從而提高生物利用度。
　　 為了改善葛根素滴眼液臨床上使用存在眼部滯留時間

4、短患者順應(yīng)性差的問題,本課題嘗試將葛根素制成非離子囊泡以研究囊泡在眼部應(yīng)用的可行性；同時選用高分子聚合物泊洛沙姆407與188作為溫度敏感型眼用凝膠的基質(zhì),對葛根和丹參復(fù)方眼用即型凝膠給藥系統(tǒng)進行了初步研究,為今后研制開發(fā)中藥復(fù)方眼用新型制劑奠定基礎(chǔ)。本課題主要研究內(nèi)容分為以下四部分:
　　 第一部分葛根及丹參的提取與純化研究。通過文獻資料與預(yù)實驗,對制劑所用中藥葛根及丹參分別進行了提取與純化。其中葛根以葛根素為指標,采用70％

5、7,醇回流提取然后正丁醇溶解萃取冰醋酸重結(jié)晶的方法,得到純度約89％的葛根素；丹參中有效成分分為丹參總酮和總酚酸兩部分,分別以丹參酮ⅡA、丹參總酮和丹酚酸B、丹參總酚酸為指標,對丹參進行醇提和水提,得到有效部位純度大于50％的丹參總酮和總酚酸提取物。
　　 第二部分葛根素非離子表面活性劑囊泡的制備研究。對葛根素非離子囊泡的制備及理化表征進行了初步研究,實驗中對比發(fā)現(xiàn)注入法所形成的囊泡外觀分散性較好,粒徑較小且較為集中。通過比較離

6、心、透析及葡聚糖凝膠柱層析等分離方法,最后優(yōu)選葡聚糖凝膠柱層析法為葛根素非離子囊泡的有效分離方法。但含量測定結(jié)果顯示葛根素的包封率很低,是本實驗留待解決的一個主要問題。
　　 第三部分丹葛明目即型凝膠的處方篩選及制備研究。以泊洛沙姆溶液經(jīng)模擬淚液稀釋前后的相轉(zhuǎn)變溫度為考察指標,采用均勻設(shè)計法優(yōu)選了溫度敏感型眼用凝膠基質(zhì)處方,建立了泊洛沙姆濃度與相變溫度的擬合方程,結(jié)果表明凝膠相變溫度隨著泊洛沙姆407的濃度增加而下降；而泊洛沙姆

7、188在一定范圍內(nèi)能夠提高泊洛沙姆407的相變溫度。在符合條件的結(jié)果中選擇了3個處方,分別對其在模擬淚液稀釋前后的黏度進行了測定,最后確定以濃度較低的19％泊洛沙姆407與1％泊洛沙姆188合用作為溫度敏感眼用凝膠的基質(zhì)。在此基礎(chǔ)上,對丹葛明目即型凝膠的處方作進一步篩選,確定處方中需要添加的其它附加劑,包括助溶劑(吐溫20)、防腐劑(苯扎氯銨)及pH調(diào)節(jié)劑(NaOH)等,然后對藥物及輔料加入后的膠凝溫度及黏度的變化進行了考察,并作了相應(yīng)

8、調(diào)整,最后制備得到符合要求的丹葛明目溫度敏感眼用凝膠。
　　 第四部分丹葛明目即型凝膠的體內(nèi)外初步評價研究。建立了丹葛明目即型凝膠中藥物的含量測定方法:以葛根素和丹酚酸B為制劑的指標成分,采用高效液相色譜法進行測定。采用無膜溶出法對制備的丹葛明目即型凝膠進行了體外溶蝕及藥物釋放的考察。結(jié)果表明:凝膠中藥物的釋放受溶蝕控制,且二者均遵循零級動力學(xué)過程。家兔眼部的滯留時間實驗顯示眼用即型凝膠能顯著延長藥物在眼部的滯留時間。經(jīng)兔眼單次