復(fù)方蘭索拉唑膠囊治療胃潰瘍的臨床前主要藥效學(xué)研究.pdf

1、前言：
　　胃潰瘍是一種嚴(yán)重威脅人類生活質(zhì)量的疾病，胃潰瘍和十二指腸潰瘍并稱為消化性潰瘍，是全球最常見的慢性胃腸道功能混亂性疾病之一，發(fā)病率高達(dá)10％。較為公認(rèn)的消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制為:幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染，胃酸及胃蛋白酶等損傷因子和黏膜自身保護(hù)能力降低。目前藥物治療仍為消化性潰瘍的主要治療方式。
　　質(zhì)子泵抑制劑是抑制胃酸分泌的強(qiáng)有力的藥物，可逆質(zhì)子泵抑制劑是通過競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合K+，

2、從而抑制H+/K+-ATP酶的活性，通過離子型結(jié)合抑制H+/K+-ATP酶離解后酶活性恢復(fù)。第二代質(zhì)子泵抑制劑（蘭索拉唑）依賴肝細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)（CYP2C19和CYP3A4）代謝及清除，故起效慢（約10d）;且因CYP2C19在高代謝人群和低代謝人群的個(gè)體差異，使第二代質(zhì)子泵抑制劑(proton pumpinhibitor，PPI)療效上存在明顯個(gè)體差異性。而且傳統(tǒng)的拉唑類藥物由于在酸性條件下不穩(wěn)定，通常采用腸溶制劑，故有起

3、效慢、釋放均一性差等缺點(diǎn)。
　　故本研究擬在處方中加入胃酸中和劑碳酸氫鈉，服藥后先在胃內(nèi)營造出中性到堿性的環(huán)境，保證蘭索拉唑的藥物穩(wěn)定性，然后蘭索拉唑在胃內(nèi)釋放吸收，可以起到中和胃酸并且快速抑制胃酸分泌的作用。通過探究堿的量，進(jìn)行初步篩選，找到藥效較好的處方進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
　　實(shí)驗(yàn)方法：
　　通過冰醋酸法建立大鼠胃潰瘍模型，設(shè)立假手術(shù)組、模型組、市售對(duì)照組(2.7mg·kg-1蘭索拉唑腸溶膠囊)、蘭索拉唑組（2.7

4、 mg·kg-1單方蘭索拉唑）、復(fù)方1低（1.35 mg·kg-1單方蘭索拉唑）、中（2.7 mg·kg-1單方蘭索拉唑）、高劑量(5.4mg·kg-1單方蘭索拉唑)組及復(fù)方2低（0.675 mg·kg-1單方蘭索拉唑）、中(1.35mg·kg-1單方蘭索拉唑)、高劑量（2.7 mg·kg-1單方蘭索拉唑）組，連續(xù)給藥7d，考察各組對(duì)大鼠胃潰瘍指數(shù)、胃潰瘍抑制率、胃黏膜病理改變、VEGF及COX-2表達(dá)水平、黏膜組織內(nèi)超氧化物歧化酶(S

5、OD)活性、丙二醛(MDA)含量及H+-K+-ATP酶活性水平;通過Shay大鼠幽門結(jié)扎法建立大鼠胃潰瘍模型，設(shè)立模型組、市售對(duì)照組、復(fù)方1中、高劑量組及復(fù)方2高劑量組，考察各組對(duì)大鼠胃液量及胃液pH值的影響。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
　　各藥物處理組大鼠相比模型組大鼠一般狀態(tài)恢復(fù)較快，各藥物處理組間無明顯差異。與模型組比較，市售對(duì)照組、蘭索拉唑組及復(fù)方1低、中、高劑量組、復(fù)方2低、中、高劑量組胃潰瘍指數(shù)均明顯降低(P＜0.05)，

6、表明各組均能明顯抑制冰醋酸致胃潰瘍大鼠的胃黏膜損傷;與市售對(duì)照組及蘭索拉唑組相比，復(fù)方1中、高劑量組、復(fù)方2中、高劑量組均可明顯抑制冰醋酸致胃潰瘍大鼠的胃黏膜損傷(P＜0.05);其中復(fù)方1中劑量組作用最顯著(P＜0.05)。與模型組相比，市售對(duì)照組、蘭索拉唑組及復(fù)方1低、中、高劑量組、復(fù)方2低、中、高劑量組VEGF、COX-2表達(dá)水平均明顯升高(P＜0.05);同時(shí)，與市售對(duì)照組相比，復(fù)方1中、高劑量組及復(fù)方2中、高劑量組VEGF表達(dá)

7、量均明顯增加(P＜0.05)，其中復(fù)方1中劑量組增加最為明顯(P＜0.05)。與模型組相比，市售對(duì)照組、蘭索拉唑組及復(fù)方1低、中、高劑量組、復(fù)方2中、高劑量組SOD活性均顯著增加(P＜0.05);與市售對(duì)照組相比，復(fù)方1中、高劑量組及復(fù)方2高劑量組SOD活性均明顯增加(P＜0.05)。與模型組相比，市售對(duì)照組、蘭索拉唑組及復(fù)方1低、中、高劑量組、復(fù)方2中、高劑量組MDA活性均顯著下降(P＜0.05);與市售對(duì)照組相比，復(fù)方1中、高劑量組

8、及復(fù)方2中、高劑量組MDA活性均明顯下降(P＜0.05)。與模型組相比，市售對(duì)照組、蘭索拉唑組及復(fù)方1低、中、高劑量組、復(fù)方2中、高劑量組H+-K+-ATP酶活性均顯著下降(P＜0.05);與市售對(duì)照組相比，復(fù)方1中、高劑量組及復(fù)方2中、高劑量組H+-K+-ATP酶活性均明顯下降（P＜0.05）;其中復(fù)方1中劑量組對(duì)H+-K+-ATP酶活性抑制作用最為顯著(P＜0.05)。與模型組相比，市售對(duì)照組及復(fù)方1中、高劑量組、復(fù)方2高劑量組胃液

9、分泌量均顯著降低（P＜0.05）;與市售對(duì)照組相比，復(fù)方1中、高劑量組及復(fù)方2高劑量組胃液分泌量均明顯降低(P＜0.05);其中復(fù)方1中劑量組胃液分泌量降低最為顯著(P＜0.05)。同時(shí)，與模型組相比，市售對(duì)照組及復(fù)方1中、高劑量組、復(fù)方2高劑量組胃液pH值均明顯增加(P＜0.05);與市售對(duì)照組相比，復(fù)方1中、高劑量組及復(fù)方2高劑量組胃液pH值均明顯增加（P＜0.05）;其中復(fù)方1中劑量組胃液pH值與復(fù)方1高劑量及復(fù)方2高劑量均無明顯

10、差異（P＞0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.市售對(duì)照組、蘭索拉唑組、復(fù)方1低、中、高劑量組及復(fù)方2低、中、高劑量組均可通過增加黏膜VEGF及COX-2表達(dá)、提高SOD活性、降低MDA活性及H+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)胃潰瘍愈合;
　　2.與市售對(duì)照組及蘭索拉唑組相比，復(fù)方1中、高劑量組及復(fù)方2高劑量組均可更有效的增加黏膜VEGF及COX-2表達(dá)、提高SOD活性、降低MDA活性及H+-K+-ATP酶活性、降低胃液分泌量