氟喹諾酮類抗菌藥的臨床藥物利用和左氧氟沙星尿排泄轉(zhuǎn)運(yùn)體多態(tài)性的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的:探索氟喹諾酮類抗菌藥的臨床藥物利用模式，了解在抗菌藥物整治活動(dòng)和JCI認(rèn)證前后醫(yī)院內(nèi)氟喹諾酮類用藥合理性的改善情況，并初步探索氟喹諾酮類抗菌藥左氧氟沙星藥動(dòng)學(xué)與腎排泄轉(zhuǎn)運(yùn)體多態(tài)性之間的關(guān)系，為本類藥物的合理個(gè)體化用藥提供科學(xué)依據(jù)。
　　方法:首先，進(jìn)行一項(xiàng)2009～2013年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院氟喹諾酮類藥物利用的調(diào)查。回顧性分析2009～2013年鮑曼不動(dòng)桿菌(Ab)、銅綠假單胞菌(Pa)、肺炎克雷伯菌(Kp)和大腸

2、埃希菌(Ec)的耐藥率、抗菌藥物使用強(qiáng)度和兩者之間的關(guān)系，回顧性評(píng)價(jià)了住院患者左氧氟沙星的用藥合理性及氟喹諾酮類的用藥差錯(cuò)。其次，開(kāi)展了一項(xiàng)健康男性志愿者中左氧氟沙星尿藥動(dòng)力學(xué)研究，并初步考察了MDR1 C3435T和MRP2 C3972T兩種常見(jiàn)的單核甘酸多態(tài)性對(duì)左氧氟沙星尿藥藥動(dòng)學(xué)的影響。最后，從PK和PK/PD角度出發(fā)，對(duì)左氧氟沙星個(gè)體化治療進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
　　結(jié)果:(1)藥物利用調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗革蘭氏陰性細(xì)菌藥物使用強(qiáng)度呈下

3、降趨勢(shì)?？垢锾m氏陰性細(xì)菌藥物中使用強(qiáng)度下降幅度最大的是左氧氟沙星。Ab、Kp、Ec對(duì)環(huán)丙沙星和左氧氟沙星耐藥率、Pa對(duì)左氧氟沙星的耐藥率均持續(xù)下降。氟喹諾酮類的使用強(qiáng)度逐年下降，與四種細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的耐藥率、Pa對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南和美羅培南的耐藥率顯著正相關(guān)。與左氧氟沙星和莫西沙星不同的是，環(huán)丙沙星使用強(qiáng)度與細(xì)菌耐藥性相關(guān)性不強(qiáng)。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、亞胺培南和復(fù)合酶抑制劑的使用強(qiáng)度與四種細(xì)

4、菌對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率呈顯著的負(fù)相關(guān)，但氨基糖苷類、第三代頭孢菌素的使用強(qiáng)度與四種細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率呈顯著的正相關(guān)。左氧氟沙星靜脈與口服使用量的比值顯著降低(P＜0.05)，在消化內(nèi)科和泌尿外科的使用量占全院住院病人總用量的相對(duì)百分比、基于肌酐清除率設(shè)計(jì)劑量的病歷占比以及左氧氟沙星注射液(0.5g/100ml)靜脈滴注時(shí)間大于60min的百分比均明顯增加（P＜0.05）。97.2％的氟喹諾酮類用藥差錯(cuò)被藥師前瞻

5、性有效攔截。(2)在志愿者試驗(yàn)中，左氧氟沙星的尿藥累計(jì)排泄量為313.79±43.58 mg。 MDR1和MRP2兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體的rs1045642和rs3740066單核苷酸多態(tài)性對(duì)左氧氟沙星的尿藥累計(jì)排泄量缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響(P＞0.05)。MRP2c.3972 TC志愿者的累計(jì)排泄量為300.78±57.20mg（n=6），MRP2c.3972 CC志愿者的累計(jì)排泄量為319.37±37.51mg（n=14），組間差異不顯著（P=0

6、.5112）;MDR1c.3435 CC志愿者的累計(jì)排泄量為322.76±37.81mg（n=8），MDR1c.3435 TT+CT志愿者的累計(jì)排泄量為316.62±54.04mg，組間差異不顯著（n=12）(P=0.4467);MRP2/MDR1c.3972CC/c.3435 CC志愿者的累計(jì)排泄量為321.74±40.72mg(n=7)，MRP2/MDR1 Non-c.3972 CC/c.3435 CC志愿者的累計(jì)排泄量為316.8

7、9±41.29mg（n=13），組間差異不顯著（P=0.5508）。(3)綜述發(fā)現(xiàn)，臨床實(shí)踐中左氧氟沙星的個(gè)體化用藥的臨床意識(shí)很差。從PK-PD模型角度可以預(yù)防左氧氟沙星耐藥性的出現(xiàn)。一些特殊人群中左氧氟沙星的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，劑量需要調(diào)整。左氧氟沙星的給藥方式和相互作用均有新的進(jìn)展。
　　結(jié)論:在抗菌藥專項(xiàng)整治活動(dòng)和JCI認(rèn)證開(kāi)展后，氟喹諾酮類抗菌藥的用藥規(guī)范性和合理性有明顯提升。氟喹諾酮類與其他抗菌藥在細(xì)菌耐藥性方面的影響存

8、在復(fù)雜的關(guān)系。恰當(dāng)使用復(fù)合酶抑制可能降低鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥性;控制氟喹諾酮類抗菌藥的過(guò)度使用，可積極影響細(xì)菌對(duì)其他抗菌藥的耐藥性，但不同氟喹諾酮對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響存在差異。臨床實(shí)踐中觀察到的左氧氟沙星藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異可能由其他影響因素而不是MDR1和MRP2的遺傳多態(tài)性引起。為了更好的安全性、臨床療效以及避免細(xì)菌耐藥，左氧氟沙星的個(gè)體化治療是必需的。左氧氟沙星在特殊人群中的用