喹諾酮抗菌藥物特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

1、喹諾酮類抗菌藥物的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用,,1,內(nèi)容摘要,一、發(fā)展史二、作用機(jī)制及共同特點(diǎn)三、藥構(gòu)效關(guān)系四、制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn)五、用法用量六、不良反應(yīng)七、注意事項(xiàng)八、耐藥現(xiàn)狀九、相關(guān)規(guī)定及指南十、選藥原則,2,部分三代喹諾酮類（左氧氟沙星）及四代喹諾酮類藥物在抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)方面能夠較好滿足下呼吸道感染的治療需要，因此被統(tǒng)稱為“呼吸喹諾酮類藥”。,一、喹諾酮類抗菌藥發(fā)展史,3,二、喹諾酮類抗菌藥物作用機(jī)制及共同特點(diǎn),作

2、用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，抑制細(xì)菌DNA合成起殺菌作用。,4,（氟）喹諾酮類抗菌藥物共同特點(diǎn),抗菌譜廣（G- G+ 厭氧菌 支原體 衣原體 軍團(tuán)菌）體內(nèi)分布廣(腎、肝、肺、皮膚）半衰期長(zhǎng)不良反應(yīng)輕,5,三、喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,6,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,,,7,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,,,8,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,,9,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,,6位氟原子的引入，提高了該類藥物的組織滲透性和對(duì)DN

3、A回旋酶的抑制活性（10倍），同時(shí)提高了藥物的半衰期。,莫西沙星,,10,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,,11,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,,12,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,,安全性方面：母核8位氮原子的喹諾酮藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率將提高。,13,喹諾酮類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系,氧氟沙星,左氧氟沙星,,,噁嗪環(huán)使水溶性增加，F(xiàn)提高。,14,四、喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),15,1.抗菌譜,喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),16,2.藥

4、代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),17,3.喹諾酮類藥物抗菌作用的PK/PD特征濃度依賴性，有明顯的抗生素后效應(yīng)，臨床有效率與AUC0-24h/MIC或者Cmax/MIC呈正相關(guān)。由于某些喹諾酮類藥物受半衰期和毒性的限制，不宜采用一日劑量單次給藥的方法來(lái)提高Cmax/MIC?？刹捎肁UC0-24h/MIC來(lái)評(píng)估和預(yù)測(cè)臨床療效。治療肺炎鏈球菌理想的AUC0-24h/MIC應(yīng)達(dá)到30-40，G-桿菌或銅綠假單胞

5、菌理想的AUC0-24h/MIC則應(yīng)達(dá)到100以上。,喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),18,4.本院現(xiàn)有喹諾酮抗菌藥物諾氟沙星：1)對(duì)腸桿菌屬、銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的殺菌作用。2）對(duì)支原體、衣原體、分支桿菌抗菌作用差；3）對(duì)厭氧菌，不動(dòng)桿菌，肺炎鏈球菌活性低。4）對(duì)G-菌的活性低于環(huán)丙沙星；對(duì)G+活性低于氧氟沙星。5）口服吸收迅速但不完全，能有效分布于肝、腎、脾、支氣管粘膜等組織且濃度高于血藥濃度，在腦組織及骨組織中

6、濃度低。6）不適合用于較重的全身感染治療。,喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),19,環(huán)丙沙星:1) 對(duì)腸桿菌屬有高度活性；2）對(duì)銅綠假單胞菌抗菌活性突出；3）對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有較好活性；4）對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、糞腸球菌具有中等活性；5）對(duì)厭氧菌抗菌作用差；6）近年細(xì)菌對(duì)本藥的耐藥率明顯增加（大腸埃希菌）；7）廣泛分布于各組織，膽汁中濃度為同期血藥濃度10倍以上，腦脊液濃度為血藥濃度30%以上；8）

7、僅少量（<10%)的環(huán)丙沙星可以被血液透析和腹膜透析清除。9）該藥對(duì)肝藥酶CYP1A2抑制作用較強(qiáng)。,喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),20,左氧氟沙星1）對(duì)腸桿菌屬有較強(qiáng)的抗菌活性；2）對(duì)甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌,支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有良好的抗菌作用；3）對(duì)厭氧菌和腸球菌作用差；4）口服生物利用度約100%，廣泛分布于各組織，肺組織中濃度可達(dá)血藥濃度的2-5倍；5)本品不被血液透析和腹膜

8、透析清除。,喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),21,莫西沙星1）對(duì)腸桿科菌屬有良好抗菌活性；2) 對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌，有高度活性；3）對(duì)銅綠假單胞菌的作用較環(huán)丙沙星略差；4）對(duì)支原體，衣原體，軍團(tuán)菌有高度活性，對(duì)厭氧菌有良好的抗菌作用；5）對(duì)肺炎鏈球菌的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星活性的4-64 倍；對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的活性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星活性的4-16倍；對(duì)沙眼衣原體的活

9、性是環(huán)丙沙星和左氧氟沙星活性的16-64 倍；6）口服吸收良好，生物利用度約90%，在肺泡巨噬細(xì)胞，肺泡上皮襯液，支氣管黏膜的藥物濃度為血藥濃度的1.7-21.2倍。,喹諾酮類抗菌藥物制劑特點(diǎn)和臨床選擇特點(diǎn),22,五、喹諾酮類抗菌藥物用法用量,23,諾氟沙星口服給藥 1）一般用法：100-200mg/次，3-4次/日，重癥可1600mg/日，分4次服用 2）尿路感染：400mg/次，2次/日 3）腸道感染：3

10、00-400mg/次，2次/日靜脈滴注 200~400mg/次，2次/日劑量調(diào)整 肌酐清除率>30ml/min的老年患者，可給予常規(guī)劑量； 腎功能不全患者，肌酐清除率<30ml/min時(shí)，建議減少50%的劑量； 嚴(yán)重肝功能不全患者需調(diào)整劑量,喹諾酮類抗菌藥物用法用量,24,,喹諾酮類抗菌藥物用法用量,環(huán)丙沙星口服給藥 1）呼吸道感染：500mg/次，2-3次/日

11、 2）腸道感染：500mg/次，2次/日 3）尿路感染：100mg-500mg，2次/日靜脈滴注 200-400mg/次，2-3次/日劑量調(diào)整腎功能不全患 根據(jù)肌酐清除率（Ccr）調(diào)整劑量,,25,左氧氟沙星口服給藥 250mg或500mg或750mg，qd靜脈滴注 250mg或500mg或750mg，qd劑量調(diào)整腎功能不全患 根據(jù)肌酐清除率（Ccr）調(diào)整劑

12、量 肌酐清除率≥ 50 mL/min時(shí)不需調(diào)整用量。,喹諾酮類抗菌藥物用法用量,,2012年12月31日sFDA對(duì)左氧氟沙星說(shuō)明書進(jìn)行修改,26,莫西沙星口服給藥 400mg，qd靜脈滴注 400mg，qd劑量調(diào)整任何程度的腎功能損傷均不需調(diào)整莫西沙星的用量。,喹諾酮類抗菌藥物用法用量,27,六、喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),28,不良反應(yīng)發(fā)生頻率,國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（Counsil for Internationa

13、l Organization of Medical Sciences ，簡(jiǎn)稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語(yǔ)和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見(jiàn)（≥10%）常見(jiàn)（≥1%，<10%）偶見(jiàn)（≥0.1%，<1%）罕見(jiàn)（≥0.01%，<0.1%）十分罕見(jiàn)（<0.01%）,29,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),1.胃腸道癥狀：（2%～20%） 表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹部隱痛。 機(jī)制：喹酸對(duì)消化道的化學(xué)性

14、刺激所致。 排序：發(fā)生機(jī)率氟羅沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>環(huán)丙沙星、左氧氟沙星>諾氟沙星>氧氟沙星。 處理：避免空腹服用喹諾酮類藥物。,30,2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（氨基吡咯環(huán)側(cè)鏈>烷基哌嗪側(cè)鏈； 發(fā)生機(jī)率:氟羅沙星>曲伐沙星>諾氟沙星>司帕沙星>環(huán)丙沙星>依諾沙星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。

15、 危險(xiǎn)因素：老年、腎功能不全、既往有癲癇病史，與茶堿、NSAIDs聯(lián)用。 處理：出現(xiàn)抽搐等立即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧，可靜脈給予地西泮， 甘露醇等對(duì)癥處理。,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),31,3.光敏反應(yīng)(0.5%～3%) 表現(xiàn)：暴露在光照下的皮膚區(qū)出現(xiàn)紅斑、丘疹、脫屑和小水皰，可發(fā)展至非照射部位。 機(jī)制：喹諾酮類藥物光照后生成的單純態(tài)氧和自由基導(dǎo)致細(xì)胞DNA斷裂，超螺旋開(kāi)環(huán)。 排序：C5：CH3 >

16、; H > NH2 C8:F≧Cl>H>-OCH3 光毒性強(qiáng)弱：洛美沙星> 氟羅沙星>司帕沙星> 克林沙星> 曲伐沙星> 依諾沙星> 氧氟沙星> 環(huán)丙沙星> 莫西沙星、加替沙星。 處理：避光、停藥。,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),32,4.心臟毒性： 表現(xiàn)：可見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）等。 機(jī)制

17、：由于其阻滯了心臟閥門鉀通道，特別是延遲整流性鉀通道的快速成分（IKr）。 排序：C5位甲基（-CH3)、氨基（-NH2)的引入能導(dǎo)致心臟毒性明顯增加，如格帕沙星、司帕沙星。毒性強(qiáng)弱：格帕沙星、司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞環(huán)丙沙星 危險(xiǎn)因素：嚴(yán)重心血管疾病患者、老年患者、腎功能不全的患者、電解質(zhì)紊亂、與延長(zhǎng)Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用。 處理：停藥，監(jiān)測(cè)心電圖

18、，靜脈注射10％硫酸鎂1～2g，5～10min 內(nèi)注射完，必要時(shí)15min后重復(fù)1～2次；如TdP停止發(fā)作，可持續(xù)靜脈滴注硫酸鎂3～20 mg/min，直至QT間期縮短至500ms左右。也可用異丙腎上腺素1～4ug/min，持續(xù)靜脈滴注，維持心率在每分鐘100次左右。上述治療無(wú)效，可采用人工臨時(shí)心臟起搏器。,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),33,5.腎損害 表現(xiàn)：血肌肝輕度升高，嚴(yán)重的可引起結(jié)晶尿。 機(jī)制：喹諾酮類藥物結(jié)

19、構(gòu)中有羧基，在中性和堿性尿液中溶解性差，容易在腎小管中形成結(jié)晶。 預(yù)防：最好保持每日尿量1500mL以上。（50歲以上，尤其65歲以上的患者）。6.肝損害（2%～3%） 表現(xiàn):肝酶（AST、ALT、ALP）升高。 機(jī)制:N1位取代基2、4二氟苯基是導(dǎo)致肝毒性的一個(gè)重要因素（如：曲伐沙星，替馬沙星）。 排序：對(duì)CYP450抑制能力的強(qiáng)弱排序依次為依諾沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星>洛美沙

20、星>氧氟沙星>氟羅沙星>左氧氟沙星>司帕沙星>加替沙星和莫西沙星。 預(yù)防：監(jiān)測(cè)肝功能。,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),34,7.跟腱炎及腱斷裂 表現(xiàn)：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)跟腱疼痛、充血、炎性水腫 機(jī)制：C4 的羰基與C3的羧基能與Mg2+形成螯合物，且易沉積關(guān)節(jié)軟骨，局部缺Mg2+可致導(dǎo)致跟腱炎；另一方面喹諾酮可直接破壞腱細(xì)胞結(jié)構(gòu)。 危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、腎功能不全、高齡、使用利

21、尿劑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、或過(guò)度運(yùn)動(dòng)的患者。 處理：立即停用喹諾酮類藥物，絕對(duì)臥床休息，避免患側(cè)肢體活動(dòng)。必要時(shí)給予抗感染治療，可減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹和疼痛及防止繼發(fā)感染；局部熱敷促進(jìn)炎癥吸收等,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),35,8.血糖紊亂 表現(xiàn)：血糖雙相改變：高血糖、低血糖、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷。 機(jī)制：1）抑制胰島β細(xì)胞上ATP敏感的K+通道，刺激胰島素釋放（低血糖反應(yīng)）；

22、2）刺激腎上腺素的分泌，使血糖水平升高(高血糖反應(yīng)）。 排序：加替沙星最為常見(jiàn)，依洛沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星也有相關(guān)報(bào)道。 處理：停藥，對(duì)癥給予葡萄糖或胰島素。,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng),36,撤市或限制使用的喹諾酮類抗菌藥物,37,禁用及慎用：1）對(duì)本藥過(guò)敏者、孕婦、哺乳期婦女、18歲以下患者禁用。2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òòd癇、抽搐及腦動(dòng)脈硬化）、肝腎功能不全者、高齡患者、Q-T間期

23、延長(zhǎng)者、低鉀血癥、光過(guò)敏者慎用。注意事項(xiàng):1)使用該類藥物的患者參加體力活動(dòng)，肌緊張，肌腱斷裂的風(fēng)險(xiǎn)增加。2）暴露于陽(yáng)光下的患者使用本品有發(fā)生光毒性的風(fēng)險(xiǎn)。3）患者的尿液pH值在7以上時(shí)易發(fā)生尿液結(jié)晶，故飲水必需充足，使尿量保持在1200~1500ml/日。4）腎功能減退患者可根據(jù)肌酐清除率估算用量。5）口服喹諾酮類藥物避免與奶制品同時(shí)服用。6）喹諾酮類抗菌藥可導(dǎo)致假膜性腸炎的發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥予以抗艱難梭菌治療。,七

24、、喹諾酮類抗菌藥物臨床使用注意事項(xiàng),38,藥物相互作用：1）與氨基糖苷類藥物聯(lián)用有協(xié)同作用。2）與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時(shí)，易于發(fā)揮殺菌作用。3）喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低。4）含鎂、鋁等離子的抗酸藥可影響該藥的吸收，避免同時(shí)服用，要在口服本類藥4小時(shí)前或2小時(shí)后。5）丙磺舒能減少腎小管的分泌，使喹諾酮類藥物血藥濃度升高。6）與茶堿、NSAIDs聯(lián)用CNS不良反應(yīng)增加。7）與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用肌腱炎發(fā)生率增加。

25、8）與延長(zhǎng)Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用，可能發(fā)生心律紊亂，應(yīng)避免聯(lián)用。9）聯(lián)用可使咖啡因消除減少，半衰期延長(zhǎng)，神經(jīng)毒性增加。10）長(zhǎng)期與PPI制劑聯(lián)用可增加急性腎功能衰竭、低鎂血癥、骨折的風(fēng)險(xiǎn)。,,39,八、喹諾酮類抗菌藥物的耐藥現(xiàn)狀,40,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ突變 gyrA:Ser83→Tyr83、Ala83、Phe83 Asp87→Tyr87、Lys87、Gly87 g

26、yrB拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ突變 parC parE外膜通透性下降主動(dòng)外排泵系統(tǒng)表達(dá),喹諾酮類抗菌藥物耐藥機(jī)制,41,大腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥趨勢(shì),42,2012年本院喹諾酮類抗菌藥的耐藥情況,43,九、關(guān)于喹諾酮類抗菌藥物相關(guān)規(guī)定及指南,44,嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。對(duì)已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)

27、告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問(wèn)題。,衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào)相關(guān)規(guī)定,45,社區(qū)獲得性肺炎指南（2013）,,,,,,46,,,,,,,喹諾酮治療下呼吸 道感染專家共識(shí)（2009）,47,呼吸機(jī)相關(guān)肺炎指南（2013）,,,48,COPD治療指南(2007),,,,,49,銅綠假單胞菌專家共識(shí)（2013）,,,,,50,鮑曼不動(dòng)桿菌專家共識(shí)（2012）,,,51,十、喹諾酮類抗菌藥物選藥原則,肺炎鏈球菌，應(yīng)