新型Zn2+螯合基團組蛋白去乙?；敢种苿㎞-(6-((2-羥乙基)氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺衍生物的設(shè)計、合成與活性評價.pdf

1、組蛋白的乙?；?Acetylation)和去乙酰化(Deacetylation)被認為與腫瘤的病發(fā)有著十分緊密的關(guān)聯(lián)，隨著人們對組蛋白去乙?；福℉DAC）研究的深入，HDAC已經(jīng)成為抗腫瘤藥物設(shè)計的熱門靶點之一，擁有經(jīng)典三段式（帽端、鏈端、螯合區(qū)）的組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACIs）在臨床上取得了不錯的效果，其中以異羥肟酸類化合物最為代表性，但異羥肟基在體內(nèi)穩(wěn)定性較差，容易被代謝，且對正常細胞毒性偏大。本文設(shè)計并合成了一類具有新型

2、鋅離子螯合基團的HDACIs，期待新型化合物具有高效低毒的特點，我們還對合成的化合物進行了多尺度評價，包括一系列生物活性試驗與計算機模擬實驗：
　?。?）將取代苯甲酸、6-氨基己酸和乙醇胺及其衍生物構(gòu)建合成具有新型鋅離子螯合基團（羥乙胺?；┑幕衔?5種，它們的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過氫譜、碳譜和質(zhì)譜的確證；（2）體外腫瘤細胞增殖抑制實驗顯示：15種化合物對A549（IC50=1.68~33.42μM）細胞株異常敏感，尤其以化合物e8（IC5

3、0=1.68μM）的活性最佳，顯示出優(yōu)于陽性對照物SAHA（IC50=4.85μM）的抑制活性；構(gòu)-效關(guān)系分析顯示，化合物帽端基團的空間體積較大時活性總體較好，羥乙胺酰基（螯合區(qū)）為活性必須基團；量效關(guān)系研究顯示，化合物e8對3種腫瘤細胞的抑制作用有一定的濃度依賴性；（3）細胞周期與凋亡實驗結(jié)果顯示：化合物e8對腫瘤細胞的G0/G1期阻滯作用較強；同時具有一定的誘導腫瘤細胞凋亡能力，提示化合物e8可能通過較強的阻滯腫瘤細胞周期作用與一定