白介素-32水平升高預(yù)示心梗后心力衰竭患者預(yù)后不良.pdf

1、目的：白介素-32（IL-32）是一種新近發(fā)現(xiàn)的促炎癥細(xì)胞因子，在很多炎癥性疾病和腫瘤扮演著重要的角色。但是目前文獻(xiàn)報(bào)道IL-32在炎癥性疾病中的作用不同，可能起到促進(jìn)炎癥或者保護(hù)作用。此外，目前并無關(guān)于 IL-32在慢性心力衰竭的作用或作為心力衰竭的生物學(xué)標(biāo)記物的研究。因此，本研究擬通過隊(duì)列研究探討心肌梗死后慢性心力衰竭患者血清IL-32水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值及在心肌梗死動(dòng)物模型、體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中研究IL-32在心力衰竭中的作

2、用和機(jī)制。
　　方法：選取100例心肌梗死后慢性心力衰竭患者，另設(shè)50名年齡和性別構(gòu)成相似的健康志愿者作為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清IL-32、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、Ⅰ型前膠原（PCⅠ）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的濃度。采集人類外周血單個(gè)核細(xì)胞，采用定量定時(shí)PCR檢測(cè)其IL-32 mRNA表達(dá)。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，研究終點(diǎn)是不良心血管事件（泵衰竭死亡、心源性猝死或因心

3、力衰竭再次住院）。ROC工作曲線分析IL-32對(duì)不良心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用Kaplan-Maier生存曲線和COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析IL-32與不良心血管事件的關(guān)系。建立小鼠心肌梗死模型研究IL-32對(duì)心肌梗死面積的作用。體外分離培養(yǎng)乳大鼠原代心肌成纖維細(xì)胞研究IL-32對(duì)MMP-9、PCⅠ、PCⅢ和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）mRNA表達(dá)水平的影響。免疫組化法檢測(cè)心肌梗死后心力衰竭患者心臟IL-32表達(dá)是否升高。
　　結(jié)果

4、：
　　1.100例心肌梗死后慢性心力衰竭患者血清IL-32濃度（237±92pg/ml），相對(duì)比健康對(duì)照組（111±59pg/ml），兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。
　　2.IL-32水平隨心功能(NYHA心功能分級(jí))惡化而升高；血清IL-32水平與與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.352，P<0.001）；與NT-proBNP濃度呈正相關(guān)（r=0.471，P<0.01）。
　　3.血清I

5、L-32水平與促纖維化指標(biāo)MMP-9和PCⅢ濃度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為（r=0.503，r=0.324；P<0.01）。
　　4.對(duì)比健康志愿者，心肌梗死后慢性心力衰竭患者外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-32 mRNA表達(dá)顯著增高（P<0.01)，并與血清IL-32濃度呈正相關(guān)(r=0.252,P=0.012)。
　　5.100例心肌梗死后慢性心力衰竭患者11.8±6.3月(10.6-18.7月)的隨訪結(jié)果顯示，7例患者死亡，18例

6、患者因心力衰竭再次住院。在7例死亡患者中，其中有5例因泵衰竭死亡或心源性猝死，1例因感染性休克而死亡，1例患者死亡原因不明。出現(xiàn)不良心血管事件（泵衰竭死亡、心源性猝死或因心力衰竭再次住院）患者血清IL-32水平（294pg/ml vs.220pg/ml，P<0.001）和NT-proBNP水平（235pg/ml vs.135pg/ml，P<0.001）均明顯高于無不良心血管事件發(fā)生的患者。ROC曲線分析顯示IL-32預(yù)測(cè)心肌梗死后慢性心

7、力衰竭患者不良心血管事件的曲線下面積（AUC=0.72，95％CI0.60-0.83）。中位數(shù)IL-32225pg/ml預(yù)測(cè)患者不良心血管事件的敏感性為69.6%，特異性為55.8%。根據(jù)IL-32水平四分位法采用Kaplan-Maier生存曲線分析，經(jīng)校正臨床相關(guān)變量后，與IL-32<173pg/ml組患者相比，IL-32>296pg/ml的患者心源性死亡或因心力衰竭再次住院的風(fēng)險(xiǎn)增加5.8倍（HR5.75，95%CI1.53-21.

8、58，P=0.009）。單因素COX回歸分析顯示IL-32（log2 transformed，HR3.92，95%CI1.78-8.63，P<0.001）增高是患者不良心血管事件的危險(xiǎn)因素，校正年齡，性別，BMI，內(nèi)生肌酐清除率，吸煙史，高血壓，糖尿病，高脂血癥及心衰嚴(yán)重程度指標(biāo)（包括左室射血分?jǐn)?shù)，NYHA分級(jí)和NT-proBNP水平）后，心源性死亡或因心力衰竭再次住院風(fēng)險(xiǎn)約增加2.8倍（HR2.78，95%CI1.02-7.57，P=

9、0.046）。
　　6.重組人IL-32α蛋白顯著擴(kuò)大心肌梗死小鼠的梗塞面積。
　　7.IL-32α刺激促進(jìn)體外培養(yǎng)心肌成纖維細(xì)胞MMP-9、PCⅠ、PCⅢ、TGF-β等纖維化指標(biāo)相關(guān)基因mRNA表達(dá)水平的升高。
　　8.心肌梗死后心力衰竭患者心臟IL-32表達(dá)升高。
　　結(jié)論：
　　1.血清IL-32水平升高預(yù)示心肌梗死后心力衰竭患者預(yù)后不良，可能可以作為一個(gè)新的心力衰竭分子標(biāo)記物。
　　2.IL-