大劑量辛伐他汀在先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患者術(shù)前應(yīng)用作用的初步臨床觀察與分析.pdf

1、目的:觀察和分析單獨(dú)的大劑量辛伐他汀藥物在臨床中對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓的作用及效果。
　　 肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種合并于其他心肺血管疾病(如先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、冠心病以及慢性阻塞性肺疾病COPD等)的惡性并發(fā)癥,約70％的患者集中于年輕人群中,并最終死于難以糾正的右心衰竭。尤其對(duì)于需要進(jìn)行手術(shù)治療的心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的患者,圍手術(shù)期的死亡率和住院時(shí)間明顯高于

2、非合并肺動(dòng)脈高壓者。肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)機(jī)制復(fù)雜,涉及包括骨態(tài)樣蛋白受體-Ⅱ(BMPR-Ⅱ)、Activin樣激酶型-1、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)因子(5-HTT)的遺傳機(jī)制,以及前列環(huán)素、內(nèi)皮素、-內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、一氧化氮(NO)通路、5-羥色胺(5-HT)、炎癥、血栓等改變的分子細(xì)胞機(jī)制。經(jīng)過(guò)多年的研究,近年P(guān)AH治療有了極大進(jìn)展,包括基礎(chǔ)治療、針對(duì)發(fā)病機(jī)制的新型藥物治療、介入及外科手術(shù)治療以及其他治療。臨床上治療肺動(dòng)脈高壓的藥物和方法包括一氧

3、化氮(NO)的吸入、前列環(huán)素(依前列素、前列素E1、貝前列環(huán)素)、磷酸二酯酶抑制劑(西地那非)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)等。最新近的研究還包括血管活性腸肽,對(duì)血小板活化和平滑肌細(xì)胞增殖的抑制,并表現(xiàn)出顯著地肺血管擴(kuò)張作用。與此同時(shí),生長(zhǎng)因子的抑制因子也是新的抗肺動(dòng)脈高壓研究方向之一?；蛑委熑蕴幱谘芯繂⒚呻A段,可能成為有效控制PAH以此帶來(lái)廣泛的治療前景-將PAH小鼠模型的內(nèi)皮素前體細(xì)胞轉(zhuǎn)染一氧化氮合酶,使PAH小鼠的右室壓力降低、生

4、存時(shí)間延長(zhǎng)。總之,肺動(dòng)脈高壓治療研究進(jìn)展發(fā)展較快,臨床醫(yī)師在治療用藥中應(yīng)考慮各方面因素,包括心肺血流動(dòng)力學(xué)、有無(wú)心衰及藥物相互間作用與不良反應(yīng)。病人心肺功能分級(jí)量化對(duì)選擇藥物及藥物療效也有重要影響。但是,上述的藥物和治療方法都存在較嚴(yán)重的副作用及明顯的經(jīng)濟(jì)因素。他汀類(lèi)藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑,其通過(guò)對(duì)內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶競(jìng)爭(zhēng)性的抑制來(lái)阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲基戊酸的代謝,使細(xì)胞內(nèi)膽固醇

5、的合成減少,亦反饋性的刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(low densitylipoprotein,LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類(lèi)藥物還可以抑制肝細(xì)胞合成載脂蛋白B-100,減少富含甘油三酯及脂蛋白的合成和分泌,是目前最為有效和最經(jīng)典的降脂藥物,并廣泛的應(yīng)用于臨床高脂血癥的治療。近年對(duì)他汀類(lèi)藥物的研究發(fā)現(xiàn),這類(lèi)藥物更具有獨(dú)立于降脂作用的多重心血管保護(hù)作用,其劑量依賴性的抑制平滑肌細(xì)胞遷移和

6、增殖以及血小板性血栓形成,可濃度依賴性地使一氧化氮合成酶(nitricoxide synthase,NOS)表達(dá)上調(diào),逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu),還具有抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、減少神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、抗凝、抗血小板、改善血管內(nèi)皮功能和抑制血管內(nèi)皮炎癥等作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的臨床研究表現(xiàn)出他汀類(lèi)藥物的多重心血管保護(hù)作用,包括他汀類(lèi)藥物和西地那非的聯(lián)合臨床觀察。更從副作用、治療方法方式和價(jià)格上都較目前臨床現(xiàn)有的治療方法有其優(yōu)越性。本實(shí)驗(yàn)預(yù)從他汀類(lèi)藥物單獨(dú)的

7、對(duì)肺動(dòng)脈高壓作用進(jìn)行臨床觀察,以得到新的研究結(jié)果和對(duì)PAH的治療方法。
　　 方法:選擇50例臨床上已經(jīng)確診的先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的,年齡≥17周歲,未應(yīng)用過(guò)他汀類(lèi)藥物的術(shù)前患者為研究對(duì)象,給予辛伐他汀(舒降之,默沙東公司,規(guī)格40mg/片)80mg/日連續(xù)應(yīng)用一周,觀察處理前后平均肺動(dòng)脈壓力(mPAP)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)、右室收縮末期內(nèi)徑(RVSD)、右室前壁厚度(RVAW)及主肺動(dòng)脈

8、內(nèi)徑(PA),同時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能的變化情況。肺動(dòng)脈壓力應(yīng)用心臟超聲測(cè)量,動(dòng)脈血?dú)夥治鰬?yīng)用大型血?dú)夥治鰞x測(cè)量。采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,各結(jié)果以-x±s表示,組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),試驗(yàn)前后結(jié)果應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:從總體數(shù)據(jù)來(lái)看,被觀察對(duì)象經(jīng)過(guò)一周的用藥處理前后肺動(dòng)脈平均壓力(mPAP)、動(dòng)脈血氧分壓(Pa02)及動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)變化幅度均較小,在50例受試者中主要觀察指標(biāo)m

9、PAP處理前為(33.63±7.924)mmHg,處理后為(33.35±7.851)mmHg;PaO2處理前為(91.75±8.126)mmHg,處理后為(92.53±6.762)mmHg;SaO2處理前為(96.10±2.587)mmHg,處理后為(92.53±2.082)mmHg,并沒(méi)有得到大幅的變化,而實(shí)際數(shù)值中約有26%的患者mPAP沒(méi)有任何改變,更有14%的患者mPAP沒(méi)有被降低反而出現(xiàn)小幅度升高;在PaO2的觀察數(shù)據(jù)中亦有2

10、0%者沒(méi)有發(fā)生改變;而對(duì)SaO2來(lái)說(shuō)這種數(shù)據(jù)所占的比例更大達(dá)到30%。但將處理前后數(shù)據(jù)給予配對(duì)t檢驗(yàn)后的結(jié)果顯示四組觀察指標(biāo)的P值均小于0.05,存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(結(jié)果詳細(xì)見(jiàn)附表)。但在預(yù)實(shí)驗(yàn)階段,在對(duì)右室收縮末期內(nèi)徑(RVSD)、右室前壁厚度(RVAW)及主肺動(dòng)脈內(nèi)徑(PA)的觀察中發(fā)現(xiàn)上述三項(xiàng)指標(biāo)沒(méi)有出現(xiàn)改變,所以在后期的臨床試驗(yàn)觀察中未再進(jìn)一步統(tǒng)計(jì),其中所導(dǎo)致的結(jié)果可能與藥物作用時(shí)間有直接的相關(guān)性。如想得到辛伐他汀是否與RVSD、R

11、VAW和PA存在相關(guān)性仍需要延長(zhǎng)臨床觀察時(shí)間。對(duì)患者病種的分析中,因?yàn)榉块g隔缺損和室間隔缺損所造成的肺動(dòng)脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)存在明顯的差別,本實(shí)驗(yàn)只進(jìn)行了病種自身的比較,亦未進(jìn)行病神之間藥物作用效果的對(duì)比。
　　 結(jié)論:單獨(dú)的辛伐他汀針對(duì)臨床中先天性心臟病合并的肺動(dòng)脈高壓的治療存在一定作用,由于觀察時(shí)間較短部分受試對(duì)象的部分觀察指標(biāo)并沒(méi)有得到改善。另外也證明了辛伐他汀在需要迅速降低肺動(dòng)脈高壓的患者中并不能提倡應(yīng)用,辛伐他汀可能作為