TGR5在肺癌細(xì)胞中的作用及其機理.pdf

1、膽汁酸受體TGR5，也稱為G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GPBAR1)或膽汁酸膜型受體(M-BAR)，這種蛋白在人體很多的器官組織中表達(dá)。TGR5作為代謝調(diào)節(jié)劑廣泛參與生物體能量平衡，膽汁酸穩(wěn)態(tài)和葡萄糖代詡。最新的研究表明，TGR5的功能不僅僅是代謝調(diào)節(jié)，還參與炎癥反應(yīng)，肝臟再生和癌癥的發(fā)生和發(fā)展等生理活動。
　　NF-κB作為一種主要的細(xì)胞存活信號，參與癌變過程中的多個步驟以及癌細(xì)胞對化療和放療的抵抗作用，其調(diào)控很多炎癥基因的表達(dá)，介

2、導(dǎo)炎癥的發(fā)生。大量證據(jù)表明，炎癥在肺癌發(fā)展中起重要作用。在我們的研究中，TGR5通過對NF-κB信號通路的抑制來實現(xiàn)抑制肺部炎癥。通過小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)TGR5基因全敲除小鼠肺部炎癥基因IP-10，IL-1β，CCL4，CXCL2，IFN-γ，CCL3的表達(dá)明顯高于野生型小鼠。在肺腺癌細(xì)胞A549中，激活TGR5后，可以有效抑制由TNFa誘導(dǎo)的炎癥基因COX-2，IP-10，CCL2，TFα，IL-8的表達(dá)。通過Luciferase實驗發(fā)

3、現(xiàn)，激活TGR5可以有效抑制NF-κB對目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。通過Western-blot實驗發(fā)現(xiàn)，IKBα的磷酸化和p65的核轉(zhuǎn)移可以在TGR5被激活后受到抑制。綜上所述，我們可以得出結(jié)論，TGR5可以通過抑制NF-κB信號通路來抑制肺部炎癥，而慢性炎癥是促進癌癥的一個常見原因，因此，TGR5可能成為肺癌的抑制因子。
　　PI3K/AKT途徑在人類很多癌癥中都出現(xiàn)異常表達(dá)，其與腫瘤生長，轉(zhuǎn)移擴散和凋亡抗性都高度相關(guān)。我們的研究表明

4、，TGR5可能通過抑制AKT信號通路來抑制A549細(xì)胞的增殖和遷移并且促進細(xì)胞凋亡。通過MTT實驗發(fā)現(xiàn)激活TGR5后可以抑制A549細(xì)胞的增殖。通過細(xì)胞劃痕實驗和RTCA實驗發(fā)現(xiàn)，激活TGR5后可以抑制A549細(xì)胞的遷移。通過雙染實驗發(fā)現(xiàn)，激活TGR5可以促進A549細(xì)胞的凋亡。通過Western-blot實驗發(fā)現(xiàn)激活TGR5后可以抑制AKT蛋白的磷酸化和Mcl-1的表達(dá)，Mcl-1是AKT下游目標(biāo)蛋白，具有抗凋亡功能。由此我們可以推測