甾體激素ESI-MS分析中酮基衍生方法研究及替比培南相關(guān)雜質(zhì)的分析.pdf

1、甾體激素是一類具有環(huán)戊烷多氫菲母核結(jié)構(gòu)的四環(huán)脂肪烴化合物，廣泛存在于人和動物體內(nèi)，對人體內(nèi)新陳代謝、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、生長發(fā)育以及生殖行為有重要的調(diào)節(jié)作用。一般情況下，甾體激素在人體內(nèi)維持正常范圍，過高或過低容易造成內(nèi)分泌功能紊亂，引發(fā)各種疾病。因此，內(nèi)源性甾體激素的測定對疾病的預防、診斷和治療有重要意義。藥品作為一種特殊商品，其質(zhì)量與人們的身體健康及生命安全息息相關(guān)，因此，對其質(zhì)量的控制必須貫穿藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通及儲存各個階段。藥品雜質(zhì)

2、的研究是藥品質(zhì)量控制的一項重要內(nèi)容。通過對藥品相關(guān)雜質(zhì)的分析檢測對藥品的生產(chǎn)工藝的優(yōu)化及質(zhì)量控制提供依據(jù)。
　　本文綜述部分首先介紹了甾體激素的種類和作用，展開敘述了國內(nèi)外甾體激素的分析檢測方法。其次對藥品雜質(zhì)的分類及來源做了簡要介紹，重點闡述了藥品雜質(zhì)的檢測方法以及高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（HPLC-MS）在雜質(zhì)分析中的應用。實驗部分分為兩部分，第一部分選擇一種甾體激素的衍生試劑，優(yōu)化了衍生反應條件及質(zhì)譜條件；第二部分分析替比

3、培南復雜中間體側(cè)鏈和母核（MAP）的相關(guān)雜質(zhì)，優(yōu)化了分析條件，通過質(zhì)譜數(shù)據(jù)、二級碎片信息推測了幾種可能雜質(zhì)。
　　具體研究內(nèi)容及結(jié)果包括以下兩個方面：
　　1.首先選擇本校藥學院合成的10種肼類化合物與睪酮進行衍生反應，通過ESI-MS檢測，發(fā)現(xiàn)各個肼類化合物衍生效果不理想，然后選擇市售的相對分子質(zhì)量較小的7種肼類化合物與睪酮反應，結(jié)果顯示水楊酰肼衍生效果最好。以水楊酰肼作為衍生試劑，與孕酮、孕烯醇酮、雌酮、脫氫表雄酮和雙氫

4、睪酮五種甾體激素標準品進行衍生反應，優(yōu)化了反應溶劑、反應溫度、反應時間、反應pH和水楊酰肼的用量等衍生反應的條件。該方法簡單快速、靈敏度高，水楊酰肼與甾體激素反應條件簡單、高效，可以作為甾體激素的衍生試劑來檢測甾體激素的含量。
　　2.對合成替比培南的復雜中間體側(cè)鏈和母核進行雜質(zhì)分析，確立了HPLC-MS條件，優(yōu)化了流動相和洗脫程序，實現(xiàn)了20 min內(nèi)對藥品雜質(zhì)的分析檢測。根據(jù)藥品的合成工藝信息、液相色譜保留時間、液相色譜圖對應