復(fù)方石淋通膠囊制備工藝研究及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立.pdf

1、尿路結(jié)石屬于常見病和多發(fā)病,為泌尿外科常見的疾病之一,它的急性發(fā)作期絕大多數(shù)伴發(fā)泌尿系感染的相關(guān)癥狀。據(jù)調(diào)查資料顯示,由于生活條件的改善和環(huán)境以及水土污染等影響,上尿路(腎、輸尿管)結(jié)石發(fā)病率在我國呈明顯上升的趨勢。導(dǎo)致發(fā)病的因素主要跟患者的性別與年齡有關(guān),一般來說患病幾率男性遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于女性,大概占到3:1的比例。在我國很多大城市中,隨著年齡的增長患者患病的幾率逐漸升高。40、60、70歲以上的結(jié)石發(fā)病率分別占到30％、40%、50%,接

2、近發(fā)達(dá)國家水平。隨著年齡的增長和患者體質(zhì)的越來越差,手術(shù)治療不再適合大年齡的患者。具有較好治療尿路結(jié)石效果的藥物是較大年齡患者的首選。中藥石淋通膠囊以其獨(dú)特的療效和自身的優(yōu)點(diǎn)順應(yīng)了時(shí)代的需求。
　　 經(jīng)過長期臨床實(shí)踐,復(fù)方石淋通片具有較好的臨床效果,適用于廣泛的人群。隨著市場銷售額逐年增加,其發(fā)展?jié)摿桶l(fā)展空間很大,但因其口感稍差、服用不便,給患者帶來一定麻煩。本課題的選題是在優(yōu)選處方藥物提取工藝和探索創(chuàng)新制備流程的基礎(chǔ)上,更改

3、劑型,制成膠囊劑,掩蓋了處方構(gòu)成中藥材和中藥飲片的不良?xì)馕?方便了患者服用。膠囊劑又具有崩解速度快,釋放藥物成分迅速,起效快以及生物利用度高等特點(diǎn),提高了患者服藥的依從性,保證了臨床療效的發(fā)揮。另外膠囊相對片劑來說對光、熱更不敏感,提高了藥物的穩(wěn)定性,膠囊制備過程中所用輔料種類少,生產(chǎn)過程也比片劑簡單。本課題選題具有較深的現(xiàn)實(shí)意義,為石淋通膠囊的進(jìn)一步研究打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)、提供科學(xué)的參考依據(jù)。
　　 第一部分復(fù)方石淋通膠囊制備工藝

4、研究
　　 目的:通過黃金分割法和正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)選處方藥材忍冬藤和石韋的最佳提取工藝。優(yōu)選廣金錢草、海金沙的提取工藝,對影響制劑顆粒的因素進(jìn)行考察。確定復(fù)方石淋通膠囊的最佳制備工藝流程。
　　 方法:(1)提取濃縮工藝考察:通過正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)合黃金分割法優(yōu)選忍冬藤和石韋的最佳水提醇沉工藝條件。對處方藥材的有效成分浸膏的相對密度、干燥方法、干燥條件進(jìn)行研究。(2)考察顆粒的流動性。(3)考察顆粒的休止角。(4)考察硬脂酸鎂

5、和糊精的用量。(5)考察顆粒的相對濕度。(6)考察顆粒的堆密度。
　　 結(jié)果:(1)石韋加9倍量水,濃縮液分別加5倍量70%乙醇,煎煮兩次,每次1.5小時(shí)攪勻;廣金錢草加10倍量水,濃縮液加5倍量85%乙醇,海金沙加5倍量水,濃縮液加5倍量85%乙醇;忍冬藤加8倍量水,濃縮液加5倍量60%乙醇,各煎煮兩次,每次2小時(shí)攪勻,靜置不少于20小時(shí),回收乙醇,濃縮至相對密度達(dá)1.30～1.35(80℃)的稠膏。然后合并浸膏并且加入一定量

6、的輔料,再通過真空干燥一定時(shí)間后制成顆粒進(jìn)行質(zhì)檢后填充制成膠囊。(2)流動性差,必須借助潤滑劑。(3)休止角為49.1°(4)顆粒的吸濕性為O.52g/mL(5)硬脂酸鎂和糊精的用量分別為0.5%和10%。(6)顆粒的相對濕度40%。
　　 結(jié)論:通過引入黃金分割法和正交設(shè)計(jì)優(yōu)選出的制備工藝流程合理、生產(chǎn)過程簡單,節(jié)省輔料,可操作性強(qiáng),切實(shí)可行。
　　 第二部分復(fù)方石淋通膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立
　　 目的:建立采用反

7、相高效液相色譜法測定復(fù)方石淋通膠囊中綠原酸的含量測定方法。建立復(fù)方石淋通膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),為復(fù)方石淋通膠囊提供以綠原酸為主要活性成分作為質(zhì)量控制指標(biāo)的分析方法。
　　 方法:(1)對處方藥材廣金錢草、忍冬藤、石韋進(jìn)行了薄層色譜鑒別。(2)反向高效液相色譜條件的優(yōu)化:選擇合適的固定相,及檢測方法等色譜條件,以綠原酸色譜峰與其他峰完全分離。(3)系統(tǒng)適用性試驗(yàn):在已確定的色譜條件下,考察待測成分的色譜峰分離度、理論塔板數(shù)、對稱因子等是

8、否符合要求。(4)專屬性試驗(yàn):檢驗(yàn)在色譜條件下陰性對照品對樣品是否有干擾。(5)制備標(biāo)準(zhǔn)曲線:進(jìn)行最低檢測限試驗(yàn)、精密度試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)和重復(fù)性試驗(yàn)。(6)加樣回收率試驗(yàn)。(7)樣品含量測定。(8)復(fù)方石淋通膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立。
　　 結(jié)果:(1)廣金錢草薄層色譜鑒別呈陰性,不收入正文。忍冬藤、石韋的薄層色譜鑒別呈現(xiàn)陽性結(jié)果,列入正文。(2)反向高效液相色譜條件的優(yōu)化:采用色譜柱為Agilent ZORBAXSB-C18色譜柱(

9、5μm,4.6×250mm,安捷倫,批號:USCL014736));以乙腈-0.2%磷酸溶液(8:92)為流動相進(jìn)行洗脫;流速為1.2mL/min;檢測波長是326nm。(3)系統(tǒng)適用性試驗(yàn):在此色譜條件下,綠原酸色譜峰的塔板理論數(shù)大于5000,與相鄰色譜峰的分離度大于2。(4)專屬性試驗(yàn):在上述色譜條件下進(jìn)樣,陰性對照品對樣品無干擾。(5)標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備:綠原酸進(jìn)樣量在0.004-0.08ug/mL范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)為0

10、.9999。(6)最低檢測限試驗(yàn):綠原酸的最低檢測限為39.9ug/mL。(7)精密度試驗(yàn):綠原酸的有效峰面積的RSD為1.1%。(8)穩(wěn)定性試驗(yàn):綠原酸的有效峰面積的RSD為0.6%,樣品在8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。(9)重現(xiàn)性試驗(yàn):以綠原酸的峰面積計(jì)算所得重現(xiàn)性試驗(yàn)的RSD為1.8%。(10)加樣回收率試驗(yàn):綠原酸的平均加樣回收率為101.7%,RSD為1.9%。(11)樣品含量測定:在所建立的色譜條件下,對不同批次的復(fù)方石淋通膠囊中綠原酸的含