成組序貫設計生存資料模型構建及樣本量估計SAS宏實現(xiàn).pdf

1、與傳統(tǒng)的試驗類型不同，序貫設計一般適合周期長的試驗，它連續(xù)不斷的招募受試者入組試驗，隨機分配受試者到每個治療組和對照組，累積得到試驗目標的事件數(shù)或達到計劃的時間，時間可以是數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年[1]。當累積的事件數(shù)達到預期數(shù)量或試驗進展到計劃的時間時，由獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會[2]進行期中分析比較各個治療組與對照組的治療效果，并評價試驗藥物的安全性，期中分析的結(jié)果可允許申辦者提早結(jié)束試驗[3]，大大增強了臨床試驗的可操作性，節(jié)約臨床試驗成本[

2、4]，提高臨床試驗質(zhì)量，提早發(fā)現(xiàn)試驗過程中存在的危險因素。生存數(shù)據(jù)與其它數(shù)據(jù)類型不同[1]，因為生存分析是綜合評價終點事件是否發(fā)生和觀察開始到終點事件發(fā)生時間的分析方法，常用于比較試驗各組的生存曲線，結(jié)合期中分析評價生存數(shù)據(jù)已經(jīng)成為臨床試驗的普遍做法[5]。由于序貫設計生存數(shù)據(jù)設計復雜，期中分析需要使用 alpha消耗函數(shù)控制I型錯誤率在名義檢驗水準的范圍內(nèi)，傳統(tǒng)的公式法估算的樣本量操作困難，結(jié)果也不夠準確[6]。樣本量的估算主要與序貫

3、設計的alpha消耗函數(shù)、生存時間的分布類型、生存數(shù)據(jù)的相關參數(shù)和生存曲線比較的檢驗方法等有關。本文在文獻回顧中介紹了序貫設計常用的alpha消耗函數(shù) Pocock、O’Brien-Fleming、Hwang-Shih-DeCani和Alpha*Time消耗函數(shù)[7]，重要的生存數(shù)據(jù)參數(shù)中位生存時間、風險率、死亡率和生存率，以及生存函數(shù)比較的方法 log-rank[8]、似然比檢驗（Likelihood Ratio）[9]、Gehan-

4、Wilcoxon[10]、Tarone-Ware[11]、Peto-Peto[12]、Modified Peto-Peto[13]和Fleming-Harrington[14]檢驗。針對成組序貫設計生存資料設計和樣本量估計的難題，在正文中做了如下兩方面的研究：
　　1．構建序貫設計生存數(shù)據(jù)模型并對模擬數(shù)據(jù)進行分析
　　基于生存資料的參數(shù)構建了生存數(shù)據(jù)模型，囊括了從生存數(shù)據(jù)產(chǎn)生、數(shù)據(jù)整理、數(shù)據(jù)分析到估算試驗樣本量驗證模擬結(jié)果。

5、根據(jù)生存時間的分布類型指數(shù)分布或Weibull分布[15]模擬生存數(shù)據(jù)的生存時間和脫落狀態(tài)，計算模擬數(shù)據(jù)的中位生存時間及給定時間點的風險率、生存率或死亡率，以模擬的指數(shù)分布數(shù)據(jù)為基礎推算受試者的刪失狀態(tài)，分別按照日歷時間和信息時間計算模擬數(shù)據(jù)每次期中分析和期末分析的期望事件數(shù)和實際事件數(shù)[16]。用SAS的Lifetest過程步比較兩組生存曲線，計算標準正態(tài)分布Z值和alpha消耗函數(shù)的邊界值。之后用Monte Carlo的方法重復模擬

6、試驗[17]，比較模擬數(shù)據(jù)的生存函數(shù)，對標準正態(tài)分布Z k值和序貫設計邊界值Ck進行比較[6]，如果Zk＞Ck，試驗模擬成功，否則，試驗模擬失敗；最終完成SAS程序?qū)ι鏀?shù)據(jù)資料的模擬和分析。
　　2．基于模擬試驗的成組序貫設計生存資料樣本量估計
　　對構建序貫設計生存數(shù)據(jù)模型的SAS程序進行整理，編寫完成SAS宏程序?；诔山M序貫設計生存資料實例，估算固定試驗樣本量條件下累積的檢驗效能，并與PASS軟件估算的結(jié)果進行比較，

7、再估算達到指定檢驗效能所需的樣本量。比較SAS宏程序指定不同的alpha消耗函數(shù)和假設檢驗方法條件下，實例心臟支架試驗所需的樣本量估計結(jié)果[18]。
　　通過使用不同 alpha消耗函數(shù)和檢驗方法對實例的樣本量進行估算，可以證實O’Brien-Fleming消耗函數(shù)最保守，達到目標累積檢驗效能需要的樣本量較少。Hwang-Shih-DeCani(gamma)消耗函數(shù)非常靈活，當gamma小于0時，alpha消耗曲線為下凹曲線，ga

8、mma值越小下凹幅度越大，當gamma大于0時，alpha消耗曲線為上凸曲線，gamma值越大上凸幅度也越大。Hwang-Shih-DeCani(gamma)消耗函數(shù)達到目標累積檢驗效能需要的樣本量均和O’Brien-Fleming消耗函數(shù)接近。Pocock消耗函數(shù)的每次消耗的alpha值都比較多，達到目標累積檢驗效能需要的樣本量也最大。Alpha*Time(gamma)消耗函數(shù)也可以設置不同的參數(shù)值gamma，當gamma等于1時，a

9、lpha消耗曲線走勢接近Pocock消耗曲線，但消耗了較少的alpha值。當gamma大于1時， alpha消耗曲線為下凹曲線， gamma值越大，下凹幅度也越大。Alpha*Time(gamma)消耗函數(shù)達到目標累積檢驗效能需要的樣本量最少。
　　本文主要的研究成果是編寫了兩套SAS程序，第一套程序可以構建不同分布的生存資料模型，并考慮了成組序貫設計的期中分析次數(shù)、alpha消耗函數(shù)和脫落情況等進行模擬分析，可以為研究者提供大量