基于定量資料雙單側(cè)檢驗的樣本量估計.pdf

1、臨床等效性試驗(clinical equivalence trials)系針對臨床療效指標而進行的等效性評價試驗，其學術(shù)思想源于生物等效性試驗(bioequivalence trials)，采用的是雙單側(cè)檢驗(two one-sided test，TOST)方法。由于雙單側(cè)檢驗與傳統(tǒng)的雙側(cè)檢驗和單側(cè)檢驗均有所不同，其樣本量估計的原理和方法亦有所區(qū)別。近年來，有眾多學者對臨床等效性試驗的樣本量估計方法進行了研究和探討，但仍有一些需要進一步

2、澄清和完善的問題。
　　近年來十分熱門的Bland-Altman一致性評價方法通常采用置信區(qū)間的方法進行統(tǒng)計推斷，理論上可以證明其本質(zhì)等同于雙單側(cè)檢驗方法。Bland-Altman一致性評價方法由Altman DG和Bland JM于1983年提出。1986年，Altman DG和Bland JM又進一步改進了該方法，為了改善原來過于主觀的圖示方法，他們建立了95％一致限（limits of agreement，LOAs）配合Bl

3、and-Altman圖示法的Bland-Altman一致性評價方法體系。Bland-Altman一致性評價方法在醫(yī)學界得到了迅速的推廣和廣泛的認可，而該方法在其他領(lǐng)域也有出色的應(yīng)用。盡管Bland-Altman方法在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用正在逐年增加，但目前對采用Bland-Altman法評價一致性的方法學研究仍不多見，因而導致該評價方法應(yīng)用不合理的問題相當嚴重，急需統(tǒng)計學研究者和臨床應(yīng)用者共同來解決，其中關(guān)于該方法的樣本量估計問題一直未得

4、到很好的解決。
　　由于等效性試驗和Bland-Altman一致性評價法皆采用雙單側(cè)檢驗的原理，在假設(shè)檢驗和置信區(qū)間的推斷方法上有共同點，因此，在樣本量估計方面必然存在一定的共性。
　　目的：本研究在前人研究的基礎(chǔ)上進一步闡明和澄清等效性試驗樣本量估計的問題，并借鑒其原理和方法對Bland-Altman一致性評價方法的樣本量估計方法進行探討和分析，為促進兩種方法的正確應(yīng)用提供方法學支持。
　　本研究主要分為五個章節(jié)。第

5、一章，以平行組設(shè)計的臨床等效性試驗為例，介紹兩組定量資料均數(shù)之間療效等效性評價的假設(shè)檢驗和置信區(qū)間的估計方法，并對等效性試驗的Ⅰ類錯誤水平和置信水平的關(guān)系進行解析，為下一章的等效性試驗的樣本量估計方法提供理論支持。第二章，根據(jù)等效性試驗的統(tǒng)計推斷原理和統(tǒng)計分布理論，通過對Ⅱ類錯誤水平β的分解，探討以服從正態(tài)分布連續(xù)性變量為主要指標的等效性試驗的樣本量估計通用公式;設(shè)定不同的參數(shù)，用推導出來的公式計算相應(yīng)的樣本量，并采用Monte-Car

6、lo模擬方法驗證其正確性;通過實例分析，對等效性試驗和非劣效試驗（non-inferiority trials）在實際應(yīng)用中的樣本量估計提出建議。第三章，針對單次測量的Bland-Altman一致性評價方法進行介紹，包括統(tǒng)計量計算、圖形繪制和參數(shù)估計;并對Bland-Altman一致性評價方法的數(shù)據(jù)行為進行分析，給出判定數(shù)據(jù)行為的具體方法，及在數(shù)據(jù)行為不良時的策略;給出了Bland-Altman一致性評價方法的LOAs及其置信區(qū)間估計方

7、法，為下一章Bland-Altman一致性評價方法的樣本量估計提供理論依據(jù)。第四章，根據(jù)Bland-Altman方法LOAs的置信區(qū)間估計公式，結(jié)合統(tǒng)計推斷的原理，對相應(yīng)的樣本量計算公式進行理論推導，并借助Monte-Carlo模擬方法對不同參數(shù)設(shè)定下不同樣本量對應(yīng)的把握度進行正確性的驗證，同時將Bland和Atlman提出的樣本量估計方法和本章提出的新方法進行Monte-Carlo模擬比較，探討兩種方法的正確性和實用性;通過實際臨床數(shù)

8、據(jù)對本樣本量估計方法進行實例說明。第五章，對本研究中的創(chuàng)新之處及其存在的不足進行分析，提出尚需進一步探討的問題。
　　方法：
　　首先，根據(jù)等效性試驗的均數(shù)差值的置信區(qū)間方法，結(jié)合統(tǒng)計推斷原理，對樣本量計算公式進行推導，具體方法為:由等效性試驗的統(tǒng)計推斷原理可知，若等效性試驗總的Ⅰ類錯誤概率為α，則其上下兩側(cè)的單側(cè)假設(shè)檢驗的Ⅰ類錯誤概率皆為α，總的Ⅱ類錯誤水平β可分解為上單側(cè)檢驗的Ⅱ類錯誤水平（βU）及下單側(cè)檢驗的Ⅱ類錯誤水

9、平（βL）兩個部分，通過分解示意圖得到兩個等式，并推導出兩個分解后的Ⅱ類錯誤水平的具體公式，由于采用了非中心t分布的原理，樣本量不能直接由公式反推得到，但可以通過迭代運算的方法得到樣本量的大小。為了驗證所推導的等效性試驗的樣本量估計方法的正確性，我們對其進行Monte-Carlo模擬。考慮到實際應(yīng)用中的各種可能性，模擬時設(shè)定不同的β、△/σ和δ/σ取值（△指臨床等效性界值，σ指兩組總體均數(shù)之差），在檢驗水準α=0.05下，設(shè)計兩組等樣本

10、量，計算不同參數(shù)設(shè)置下每組的樣本量，并逐個進行模擬，獲得相應(yīng)的模擬把握度。對某一具體的樣本量的模擬步驟如下:設(shè)定μB=0、σ2=1，根據(jù)△/σ和δ/△分別求得△和μA。按照均數(shù)分別為μA、μB，方差均為σ2，產(chǎn)生兩組該樣本量的正態(tài)分布隨機數(shù)，例如:若△/σ=0.10、δ/△=0.05時，則△=0.10，μA=-0.05。計算兩組隨機樣本均數(shù)之差的90％置信區(qū)間，與臨床界值△進行比較，如果在[-△，△]范圍內(nèi)，則推斷為等效性成立。重復(fù)上述

11、步驟10000次，計算得出推斷結(jié)論為等效的次數(shù)，該次數(shù)除以10000，即為模擬把握度。
　　根據(jù)Bland-Altman一致性評價方法LOAs的置信區(qū)間估計公式，結(jié)合統(tǒng)計推斷原理，對相應(yīng)的樣本量計算公式進行理論推導，具體的推導方法為:由Bland-Altman一致性評價方法的統(tǒng)計推斷原理可知，若總的Ⅰ類錯誤水平為α=0.05，則兩單側(cè)的Ⅰ類錯誤水平也為α=0.05，總Ⅱ類錯誤水平也可分解為LOAs上限的Ⅱ類錯誤水平（βU）及LOA

12、s下限的Ⅱ類錯誤水平（βL）兩個部分，通過分解示意圖可以得到兩個等式，并推導出兩個分解后Ⅱ類錯誤水平的具體公式。與等效性試驗同理，由于采用了非中心t分布的原理，樣本量可通過迭代運算的方法得到。為了驗證樣本量公式的正確性，借助Monte-Carlo模擬方法獲得不同參數(shù)設(shè)置下樣本量對應(yīng)的把握度，具體模擬步驟為:設(shè)定Ⅰ類錯誤水平α為0.05，總的Ⅱ類錯誤水平β為0.1和0.2，差值標準限值（δd/σd）為0到0.9（δd指兩組總體差值的均數(shù)，

13、σd指兩組總體差值的標準差），間距為0.1，界值標準限值（△d/σd）為2.0到3.0（△d指臨床可接受的一致性界值），間距也為0.1，計算不同參數(shù)取值下的樣本量，并逐個模擬相應(yīng)的把握度;按照公式算得不同參數(shù)設(shè)定下的樣本量，根據(jù)均數(shù)、標準差、樣本量產(chǎn)生一組正態(tài)分布隨機數(shù)，計算其95％LOAs的95％置信區(qū)間，并與預(yù)先設(shè)定的臨床可接受一致性界值進行比較，如果95％LOAs的95％置信區(qū)間在該范圍內(nèi)，則推斷為一致性成立;模擬10000次，計

14、算得到一致性推斷結(jié)論的次數(shù)，該次數(shù)除以10000即為模擬得到的把握度。
　　結(jié)果：
　　對雙單側(cè)檢驗的Ⅰ類錯誤和置信水平的分析可知，若總的Ⅰ類錯誤水平為α，則上下兩側(cè)的單側(cè)假設(shè)檢驗的檢驗水平也為α，其置信區(qū)間估計按雙側(cè)100(1-(a))置信水平計算。
　　對等效性試驗和Bland-Altman一致性評價方法的樣本量估計公式進行Monte-Carlo模擬，結(jié)果表明，模擬獲得的把握度和事先設(shè)定的目標把握度非常接近，可證明

15、本文中提出的樣本量計算公式是正確的。
　　本文提出的Bland-Altman一致性評價方法樣本量計算公式（新的樣本量方法，簡稱新樣本量法）和Bland給出的樣本量估計公式（B-A樣本量估計方法，簡稱B-A樣本量法）的比較模擬實驗結(jié)果顯示，B-A樣本量估計方法得到的樣本量始終小于新方法，差值均數(shù)越大，兩種方法的樣本量差異越大。B-A樣本量估計方法得到的樣本量所對應(yīng)的把握度始終在50％左右，而新方法得到的樣本量對應(yīng)的把握度始終在事先設(shè)

16、定的目標把握度水平上下波動。
　　結(jié)論：
　　本文基于等效性試驗雙單側(cè)檢驗的原理，分析了Ⅰ類錯誤水平與置信水平的關(guān)系，通過對總的Ⅱ類錯誤的分解，進一步闡明和澄清了等效性試驗樣本量的估計方法，并借鑒其原理，拓展推導出Bland-Altman一致性評價方法的樣本量的估計方法。兩種方法對應(yīng)的樣本量估計均涉及到非中心t分布的原理，故需要進行迭代運算，較為繁瑣，但借助計算機的運算這已不成問題。為方便應(yīng)用，我們給出了不同參數(shù)設(shè)置下等效性

17、試驗和Bland-Altman一致性評價方法樣本量的便查表。Bland-Altman一致性評價的樣本量估計方法填補了該領(lǐng)域方法學上的空白。
　　關(guān)于等效性試驗的樣本量估計方法，我們只考慮了以連續(xù)型變量為主要指標的等效性試驗中最簡單的情形，即兩組平行組的設(shè)計，在等效性試驗中還會涉及到其他的設(shè)計和資料類型，在本研究未多加考慮。
　　關(guān)于Bland-Altman一致性評價的樣本量估計方法，我們僅考慮了數(shù)據(jù)行為良好的方法比較研究。另