單向交叉設(shè)計(jì)生存資料數(shù)據(jù)IPCW分析方法比較研究.pdf

1、在新藥隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中,受試者被隨機(jī)分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M,分別接受試驗(yàn)藥和陽(yáng)性對(duì)照藥或安慰劑的治療。對(duì)于一般臨床試驗(yàn),試驗(yàn)過程中研究者對(duì)受試者隨訪,記錄受試者的基線數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)及療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)等,試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行意向性分析或符合方案分析,評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥或安慰劑的療效差異。
　　但在進(jìn)行抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)時(shí),由于周期比較長(zhǎng),研究者考慮研究風(fēng)險(xiǎn)和倫理學(xué)原則等因素,常不同于一般設(shè)計(jì),往往會(huì)增加期中分析。根據(jù)期中分析

2、結(jié)果,受試者可以因無效提前退出試驗(yàn)或轉(zhuǎn)到試驗(yàn)組接受試驗(yàn)藥治療。這種設(shè)計(jì)稱之為單向交叉設(shè)計(jì)或單向轉(zhuǎn)組設(shè)計(jì)。
　　單向交叉設(shè)計(jì)常用于抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn),對(duì)于這類設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)傳統(tǒng)的分析方法有意向性分析、符合方案分析等。傳統(tǒng)方法分析單向交叉數(shù)據(jù)過于死板,可能會(huì)產(chǎn)生偏倚。Robins與Rotnitzky提出逆概率刪失加權(quán)法(InverseprobabilityofCensoringweightedMethod,IPCW)法,該方法可以用來校正

3、由于受試者出現(xiàn)轉(zhuǎn)組而產(chǎn)生的偏倚。
　　IPCW法的應(yīng)用原理是通過收集受試者的基線數(shù)據(jù)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及標(biāo)識(shí)疾病嚴(yán)重程度的檢查指標(biāo)等數(shù)據(jù)資料,計(jì)算每個(gè)訪視周期的權(quán)重,以此權(quán)重對(duì)受試者的訪視時(shí)間加權(quán),構(gòu)建一個(gè)相當(dāng)于未出現(xiàn)轉(zhuǎn)組的虛擬數(shù)據(jù)集,進(jìn)而對(duì)該數(shù)據(jù)集進(jìn)行Cox回歸分析計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比并進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn),比較試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥或安慰劑的優(yōu)劣。目前IPCW法已經(jīng)應(yīng)用于歐洲某些新藥臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充統(tǒng)計(jì)分析,但尚未應(yīng)用于國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn),有必要基于國(guó)內(nèi)

4、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)對(duì)IPCW的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)進(jìn)行深一步的探討。
　　本課題通過MonteCarlo模擬對(duì)比研究了IPCW法與刪失處理法(符合方案分析的一種方法,Censored法)及意向性分析法(Intentiontotreat,ITT法)在不同風(fēng)險(xiǎn)比下,檢驗(yàn)效能的差異;比較了假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)比為1時(shí),三種方法Ⅰ類錯(cuò)誤率的差異。并考慮受試者發(fā)生轉(zhuǎn)組的時(shí)間,對(duì)比研究了不同轉(zhuǎn)組時(shí)間下三種方法檢驗(yàn)效能和Ⅰ類錯(cuò)誤率的差異,探索了IPCW法在抗腫瘤新藥臨床試

5、驗(yàn)中的應(yīng)用條件。具體模擬研究?jī)?nèi)容如下:
　　1.模擬比較了假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)比為0.6、0.7、0.8、0.9四種情況下,隨樣本量增加,IPCW法、ITT法和Censored法處理單向交叉設(shè)計(jì)生存資料數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)效能變化趨勢(shì)。模擬結(jié)果表明:Censored法雖然能達(dá)到較高的檢驗(yàn)效能,但會(huì)高估試驗(yàn)藥的療效,偏離實(shí)際藥物療效,不適用于單向交叉設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)分析。IPCW法檢驗(yàn)效能高于ITT法,這兩種方法檢驗(yàn)效能之間存在差別,且隨著兩組藥物療效相差越小,

6、檢驗(yàn)效能差別越大。當(dāng)兩組療效相差較大時(shí),ITT法檢驗(yàn)效能較高,考慮到IPCW法計(jì)算較為復(fù)雜,且若計(jì)算權(quán)重時(shí)變量納入不完全時(shí)會(huì)產(chǎn)生偏倚,此時(shí)可選用ITT法。若試驗(yàn)藥與對(duì)照藥療效相差不大,IPCW法檢驗(yàn)效能高于ITT法,節(jié)省一定的樣本量,且兩組療效越接近IPCW法節(jié)省的樣本量越多。此時(shí)可選用IPCW法分析,縮短整個(gè)試驗(yàn)的研究時(shí)間。
　　模擬比較了假設(shè)對(duì)照組與試驗(yàn)組中位生存期相等時(shí),隨樣本量增加三種方法Ⅰ類錯(cuò)誤率的差異和變化趨勢(shì)。模擬實(shí)

7、驗(yàn)結(jié)果表明:隨樣本量的增加IPCW法與ITT法均能控制Ⅰ類錯(cuò)誤率在0.05左右波動(dòng),而Censored法Ⅰ類錯(cuò)誤率較高且隨樣本量的增加而增大。
　　綜上,IPCW法檢驗(yàn)效能高于ITT法且對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤率的控制較好,是處理受試者單向交叉數(shù)據(jù)的較好的統(tǒng)計(jì)方法。
　　2.模擬比較了對(duì)照組發(fā)生轉(zhuǎn)組的時(shí)間不同時(shí),IPCW法、ITT法和Censored法處理單向交叉設(shè)計(jì)生存資料數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)效能的差異及其變化趨勢(shì)。模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:對(duì)照組受試者

8、發(fā)生轉(zhuǎn)組的時(shí)間越早,IPCW法檢驗(yàn)效能越高。在不同轉(zhuǎn)組時(shí)間下,IPCW法檢驗(yàn)效能均高于ITT法。
　　模擬比較了對(duì)照組發(fā)生轉(zhuǎn)組的時(shí)間不同時(shí),三種方法Ⅰ類錯(cuò)誤率的差異及其變化趨勢(shì)。模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:隨對(duì)照組受試者轉(zhuǎn)組時(shí)間的提前,IPCW法的Ⅰ類錯(cuò)誤率增大。當(dāng)受試者發(fā)生轉(zhuǎn)組的時(shí)間早于中位生存期時(shí),Ⅰ類錯(cuò)誤率較高,轉(zhuǎn)組時(shí)間大于中位生存期時(shí),Ⅰ類錯(cuò)誤率控制較好。受試者發(fā)生轉(zhuǎn)組的時(shí)間較早時(shí),其隨訪時(shí)間較短且記錄應(yīng)用IPCW法時(shí)所需的受試者數(shù)