斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的研制.pdf

1、目的:
　　斑蝥素是從生活在南方地區(qū)的大斑蝥與黃黑小斑蝥的干燥全蟲中提取得到的一種環(huán)狀單萜類化合物，盡管斑蝥素對腫瘤與癌細胞有很強的藥理作用，但其毒性較大、難溶于水、半衰期短、對機體的生物膜有刺激性等缺點限制了在臨床上的應用。本研究采用現(xiàn)代藥物制劑的新技術，利用包合材料對斑蝥素進行包合，減少胃腸道的反應，提高藥物的生物利用度;同時采用黏附材料延長藥物在胃腸道的滯留時間，從而增加機體對藥物的吸收、提高藥物的生物利用度，達到減少患者每

2、日的用藥次數(shù)、提高患者用藥的依從性的目的。
　　方法:
　　1、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的制備:通過黏附力測定試驗篩選合適的黏附材料并確定黏附材料的組成和用量;通過藥物釋放度試驗選擇制劑處方中所需輔料的種類;以藥物釋放度得分為指標，采用三因素三水平的正交試驗設計，篩選出最佳的制劑處方。制劑的制備過程是:將藥物與輔料經(jīng)過加工處理后采用干法制粒機進行制粒，制粒后在壓片機上壓制3mm的片劑，將壓制的片劑按照處方量填裝入0

3、號膠囊殼，制劑的制備完成。
　　2、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的質量控制研究:建立斑蝥素檢測的HPLC方法，測定斑蝥素生物膜黏附多單元給藥制劑的含量、均勻度、釋放度的方法并進行方法學考察。以外觀、含量、均勻度、藥物釋放度為考察指標對依據(jù)正交試驗獲得的最佳處方制備的斑蝥素生物膜黏附制劑進行影響因素試驗和加速試驗，考察制劑的穩(wěn)定性。
　　3、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的體內粘附性能考察:以活性炭為標識物，制備活性

4、炭的粘附制劑（試驗制劑）與活性炭非粘附制劑（對照制劑），考察斑蝥素生物膜粘附多單元口服給藥制劑在wistar大鼠體內的滯留性。
　　4、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的體內藥物代謝動力學考察:建立GC檢測體內斑蝥素含量的方法，以Beagle犬為受試動物考察自制的斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的藥物代謝動力學特征。采用雙制劑、單劑量、兩周期交叉實驗設計進行Beagle犬體內藥物試驗，運用DAS3.2.6軟件計算兩種藥物制劑在

5、Beagle犬體內的主要動力學參數(shù)，根據(jù)兩制劑的動力學參數(shù)，對兩制劑在生物利用度和生物等效性方面進行評價。
　　結果:
　　1、通過黏附力的測定試驗從常用的黏附材料中篩選出卡波姆934與殼聚糖兩種黏附材料，并確定兩種黏附材料的比例為1∶1;通過藥物釋放度試驗選擇倍他環(huán)糊精為包合材料對斑蝥素進行包合;篩選出最佳的制備處方為:斑蝥素5mg、卡波姆93450mg、殼聚糖50mg、倍他環(huán)糊精175mg、交聯(lián)聚維酮80mg、硬脂酸鎂3

6、mg。
　　2、建立了用HPLC測定斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的含量、含量均勻度、釋放度等檢測項目，確定220nm為斑蝥素的檢測波長。經(jīng)方法學考察，在此測量條件下，測量結果不受其它輔料的干擾;斑蝥素在5μg·ml-1～75μg·ml-1范圍內，濃度C與色譜峰的峰面積A有良好的線性關系，精密度、回收率、穩(wěn)定性等均符合方法學要求，此方法可以用于斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的質量考察。
　　3、在高溫(60℃)、強光

7、照射(4500lx)和加速試驗條件下，斑蝥素黏附制劑與膠囊內容物的外觀、含量、均勻度等考察指標均無明顯變化;但在RH92.5％的濕度條件下，膠囊及內容物吸濕嚴重，在RH75％的濕度條件下，吸濕性仍很強，所以制劑在制備和儲存過程中應注意防潮。
　　4、在wistar大鼠體內滯留時間的研究表明，制備的試驗制劑在胃內的滯留時間比對照制劑的滯留時間明顯延長。
　　5、建立了用GC的斑蝥素體內測定方法，測定Beagle犬的血漿藥物濃度

8、。Beagle犬體內藥物動力學研究表明，研制的斑蝥素生物膜黏附多單元給藥制劑與對照的非黏附制劑相比，兩者的Cmax、 Tmax、 AUC0→∞有顯著性差異，兩者AUC0→∞比值為172％，粘附制劑優(yōu)于非粘附制劑。
　　結論:
　　斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑處方及制備工藝可行，重現(xiàn)性好，研究表明此制劑能夠在胃腸道內有較長的滯留時間，能夠實現(xiàn)藥物緩慢釋放，減少藥物的刺激性，Beagle犬的藥物動力學研究表明，自制的兩種不