AML1-ETO陽性急性髓系白血病預(yù)后相關(guān)研究.pdf

1、目的:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一類侵襲性造血干細(xì)胞紊亂性疾病，發(fā)病時(shí)間短，進(jìn)展快且預(yù)后較差。AML伴AML1-ETO融合基因陽性，以前被認(rèn)為是AML預(yù)后良好類型，具有較長的生存時(shí)間。然而不同研究得到不同的預(yù)后差異，提示遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等多種因素影響該類患者生存評(píng)價(jià)。該病中單純AML1-ETO陽性AML（只有AML1-ETO基因陽性，并不存在其它遺傳學(xué)異常）多無特征性預(yù)后評(píng)價(jià)因素，但與FA

2、B分型中AML-M2b亞型關(guān)系密切。此外，表觀遺傳學(xué)中抑癌基因甲基化沉默常可影響AML預(yù)后。甲基化質(zhì)譜檢測是一項(xiàng)嶄新的臨床分析方法，能夠及時(shí)準(zhǔn)確提供大規(guī)模、高通量的甲基化位點(diǎn)定量、定位檢測，應(yīng)用于AML的預(yù)后研究仍較少。本研究旨在探討國人AML1-ETO陽性AML患者的臨床生物學(xué)特性及預(yù)后影響因素，分析形態(tài)學(xué)特征在單純AML1-ETO陽性患者中預(yù)后關(guān)系，并通過甲基化質(zhì)譜進(jìn)一步預(yù)測AML1-ETO陽性AML患者的抑癌基因甲基化表達(dá)情況，明

3、確預(yù)后差異，提高臨床預(yù)后評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確度。
　　方法:回顧性分析2006年1月至2012年1月我院收治的73例AML1-ETO陽性AML患者的一般臨床特征、MICM（細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)）特征及治療等三大特征，對(duì)影響患者預(yù)后因素的指標(biāo)進(jìn)行單因素和多因素綜合評(píng)價(jià);進(jìn)而分析單純AML1-ETO陽性AML患者的預(yù)后影響指標(biāo)及特殊骨髓形態(tài)學(xué)特征;并根據(jù)生物信息學(xué)，篩選出7個(gè)明確與AML預(yù)后相關(guān)的甲基化抑癌基因:CDKN2B、

4、GSTM1、PLK2、PRDX2、SFRP2、CDH1和EYA4，回顧性選取22例AML1-ETO陽性AML患者骨髓標(biāo)本，以10例正常捐獻(xiàn)者骨髓標(biāo)本為對(duì)照，用MassARRAY EpiTYPERTM DNA甲基化質(zhì)譜分析技術(shù)檢測不同組患者抑癌基因的甲基化表達(dá)情況。
　　結(jié)果:隨訪73例患者中位生存期為57個(gè)月，3年預(yù)計(jì)總體生存期(Overallsurvival，OS)為60.3％，3年預(yù)計(jì)無復(fù)發(fā)生存期(Relapse-free s

5、urvival，RFS)為52.0％。單因素及多因素Cox回歸分析顯示，對(duì)AML1-ETO陽性AML患者3年OS率影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立因素有:單純t(8;21)(q22;q22)、單純AML1-ETO陽性、AML1-ETO持續(xù)陰性、獲得緩解的療程數(shù)≤2及移植等;對(duì)3年RFS影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立因素有:AML1-ETO持續(xù)陰性、獲得緩解的療程數(shù)≤2及移植等。然而，對(duì)單純AML1-ETO陽性AML患者生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)影響?yīng)毩⒁蛩刂挥?/p>

6、治療后因素，但AML1-ETO定量在M2b亞型組中存在減低趨勢、粒系病態(tài)比例在單純AML1-ETO陽性組中存在減低趨勢。抑癌基因的甲基化質(zhì)譜分析顯示:AML1-ETO陽性AML患者組在CDKN2B、 EYA4等抑癌基因的平均甲基化水平明顯高于正常對(duì)照組;而單純AML1-ETO陽性AML患者組7種抑癌基因的平均甲基化水平與伴其它基因異常AML患者組差異不明顯;單純AML1-ETO陽性AML患者中預(yù)后不良組（生存時(shí)間＜36個(gè)月）患者在CDK

7、N2B基因的平均甲基化水平及SFRP2_CpG_1.2位點(diǎn)的甲基化程度明顯高于預(yù)后良好組，且均高于正常對(duì)照組。
　　結(jié)論:國人AML1-ETO陽性AML患者合并存在遺傳學(xué)異常、c-kit基因表達(dá)、AML1-ETO基因檢測持續(xù)存在陽性，獲得緩解的療程數(shù)＞2或未行造血干細(xì)胞移植等因素，是對(duì)患者生存時(shí)間影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;單純AML1-ETO陽性患者與M2b亞型中“異常中幼粒細(xì)胞”存在一定相關(guān)性，然而影響生存時(shí)間的特征只有