急性髓細(xì)胞白血病DNMT3A基因突變的臨床研究.pdf

1、目的:
　　1.了解DNMT3A突變CN-AML患者的臨床特征及預(yù)后意義，探索異基因造血干細(xì)胞移植對(duì)DNMT3A突變CN-AML患者的預(yù)后影響；
　　2.研究去甲基化藥物對(duì)DNMT3A突變復(fù)發(fā)難治CN-AML患者的治療療效；
　　3.探討DNMT3A基因突變?cè)诳寺⌒栽煅械呐R床意義。
　　方法:
　　1.回顧性分析397例于我中心診治的CN-AML患者的臨床資料及預(yù)后（其中第一部分分析2005年3月至201

2、4年5月診治的308例CN-AML患者；第二部分分析2011年4月至2014年10月接受地西他濱治療的53例難治或復(fù)發(fā)CN-AML患者；第三部分分析2005年3月至2015年5月就診的173例CN-AML患者）；
　　2.采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）產(chǎn)物測(cè)序法檢測(cè)FLT3-ITD，CEBPA，NPM1和DNMT3A基因突變；
　　3.通過(guò)高通量多分子二代測(cè)序技術(shù)，進(jìn)一步研究CN-AML患者DNMT3A及其他分子共突變情況，并分

3、析預(yù)后影響。此處是表格：
　　結(jié)果:
　　1.308例患者中位年齡40（16-68）歲，中位骨髓原幼細(xì)胞56.12％，中位初治白細(xì)胞計(jì)數(shù)25.22（0.5-355.9）*109/L。63例患者（20.5%）可檢測(cè)出DNMT3A23號(hào)外顯子突變，其中，R882H是最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)（n=36）。DNMT3A突變與DNMT3A野生組相比，總體生存率（3-OS：31.9% vs52.0%，p=0.009）及無(wú)病生存率（3-DFS：2

4、1.8% vs40.1%，p=0.004）均可見(jiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。基于FLT3-ITD/NPM1/CEBPA突變，308例患者分為中低危組（n=262）及高危組（n=46）。在中低危組及高危組中，DNMT3A突變與DNMT3A野生組患者的生存均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)308例患者的OS、DFS進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示DNMT3A突變?yōu)楠?dú)立的影響預(yù)后因素。在DNMT3A突變組達(dá)到CR患者（55例）中，23例患者接受異基因造血干細(xì)胞移植，32例接受

5、中高劑量阿糖胞苷鞏固化療，兩組間3-OS（51.7% vs.28.9%，P=0.048）和3-DFS（41.6% vs.14.9%，P=0.024）均可見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示異基因造血干細(xì)胞移植可逆轉(zhuǎn)伴DNMT3A突變的CN-AML患者的不良預(yù)后。
　　2.53例接受地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案再誘導(dǎo)治療的難治復(fù)發(fā)AML患者中24例合并DNMT3A突變，29例為DNMT3A野生組，1療程后24例DNMT3A突變患者CR率為54.17%，ORR

6、為62.50%；DNMT3A野生患者CR率為37.93%，ORR為48.28%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有趣的是，F(xiàn)LT3-ITD+/DNMT3A+組與FLT3-ITD+/DNMT3A-組ORR及CR率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別=0.040，0.042）。生存分析顯示，DNMT3A突變患者與DNMT3A野生患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.173例CN-AML患者中，共117例合并DNMT3A突變，經(jīng)誘導(dǎo)化療后81例（81/117，69.

7、2%）患者達(dá)CR，CR時(shí)48例患者（48/81，59.3%）DNMT3A仍為陽(yáng)性。后期42例患者接受造血干細(xì)胞移植，39例患者接受中大劑量鞏固化療。末次隨訪時(shí)8例患者（9.9%）仍可測(cè)出DNMT3A突變，8例DNMT3A突變陽(yáng)性并且持續(xù)緩解患者的中位隨訪時(shí)間為21（12-107）月。治療期間定期監(jiān)測(cè)81例患者的FLT3-ITD、NPM1、DNMT3A突變狀況，發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD、NPM1突變可在DNMT3A突變之前消失。對(duì)12例初治患

8、者標(biāo)本采用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)可能存在的基因突變，NPM1（5/12,41.7%）和FLT3-ITD（5/12,41.7%）是最常見(jiàn)的共存在突變。對(duì)2例復(fù)發(fā)患者進(jìn)行二代測(cè)序，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)標(biāo)本均獲得新的基因突變。81例DNMT3A突變CN-AML患者2-OS為39.0%。按首次緩解時(shí)DNMT3A陽(yáng)性（n=48例）及轉(zhuǎn)陰（n=33）患者狀態(tài)對(duì)所有患者進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)總體生存（2-OS:38.2% vs41.6%,P=0.226）及無(wú)病生存（2-D

9、FS:28.5% vs34.3%,P=0.183）均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)論:
　　1.DNMT3A突變是影響CN-AML患者預(yù)后的不良因素，異基因造血干細(xì)胞移植可改善伴DNMT3A突變CN-AML患者的生存；
　　2.地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案對(duì)FLT3-ITD+/DNMT3A+復(fù)發(fā)或難治AML患者的ORR及CR率較高；
　　3.DNMT3A突變可在長(zhǎng)期緩解的DNMT3A突變正常核型AML患者中持續(xù)存在，DNMT3