鎮(zhèn)狂解郁膠囊制劑工藝及質(zhì)量標準研究.pdf

1、研究背景:鎮(zhèn)狂解郁膠囊方藥是以清代著名醫(yī)家王清任的經(jīng)典名方—“癲狂夢醒湯”為基本方化裁而成，為臨床多年應(yīng)用的經(jīng)驗方，由赤芍、桃仁、香附等藥材組成。其療效確切，具有活血化瘀，豁痰開竅之功，主要用于痰氣郁結(jié)，伴有瘀血內(nèi)阻的癲狂證的治療。為方便臨床應(yīng)用，我們擬將其研制為膠囊劑，為研究治療精神障礙疾病的中藥制劑提供有益的參考。
　　目的:研究鎮(zhèn)狂解郁膠囊的制劑工藝及質(zhì)量標準。工藝方面:通過正交試驗，以出膏率和主要有效成分含量為評價指標，優(yōu)

2、化最佳提取工藝條件，確立制劑成型工藝。質(zhì)量方面:研究處方中主藥味的定性鑒別、主要藥味的有效成分含量測定，建立有效、可控的質(zhì)量標準。
　　方法:
　　1鎮(zhèn)狂解郁膠囊制劑工藝研究
　　采用正交試驗方法，以煎煮次數(shù)、煎煮時間、加水量為影響有效成分提取工藝的主要因素，以出膏率及有效成分含量兩項為評價指標，進行綜合評價，篩選最佳提取工藝條件;通過制粒工藝考察，以流動性、吸濕性、裝量及膠囊劑常規(guī)檢查項目等指標，確定成型工藝條件。<

3、br>　　1.1提取工藝研究
　　1.1.1水提取工藝考察
　　選取加水量(A)、煎煮時間(B)、煎煮次數(shù)(C)為影響水溶性成分提取工藝的主要因素，各取3個水平，按L9(34)表進行正交試驗，以出膏率、芍藥苷含量為評價指標，進行綜合評價，篩選最佳工藝條件。
　　1.1.2分離純化工藝研究
　　結(jié)合生產(chǎn)實際條件選用了醇沉法來除雜，用正交試驗方法進行考察。
　　選取藥液相對密度(A)，含醇量(B)為影響醇沉工藝

4、的主要因素，各取三個水平進行正交試驗，以醇浸膏得率及芍藥苷含量為評價指標，篩選最佳工藝。最終綜合兩項指標，選擇出膏率較低，芍藥苷含量較高的醇沉濃度。最后以優(yōu)選的最佳工藝進行重復(fù)驗證試驗。
　　1.2成型工藝研究
　　通過制粒工藝試驗，考察了顆粒的成形性;采用測定休止角的方法，考察了顆粒的流動性;分別以不同粒徑顆?？疾炝搜b量;通過對比顆粒與粉末吸濕百分率的大小，考察吸濕性。結(jié)合顆粒的成型性、流動性、裝量、日服用量以及吸濕性確定

5、制劑成型工藝。
　　2質(zhì)量標準研究
　　采用薄層色譜法對方中主要藥味進行定性鑒別研究，采用液相色譜對主藥中有效成分進行含量測定研究，依據(jù)《中國人民共和國藥典》2010版（一部）膠囊劑項下要求，制定相應(yīng)的項目標準。
　　2.1定性鑒別
　　按照《中國人民共和國藥典》2010版（一部）附錄Ⅵ B的規(guī)定和參考其他研究文獻采用薄層色譜法(TLC)對方中君藥等主要藥味柴胡、赤芍、香附、桃仁等進行定性鑒別。
　　2.2

6、含量測定
　　2.2.1色譜條件的選擇
　　測定波長的選擇:以芍藥苷為對照品，照分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A項下方法），于200～400 nm波長范圍內(nèi)進行掃描。
　　流動相的選擇:采用十八烷基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱。在文獻資料的基礎(chǔ)上對有機改性劑甲醇、乙腈的用量及pH調(diào)節(jié)劑冰醋酸的用量進行考察。
　　2.2.2提取方法的選擇
　　分別用甲醇、乙醇、水作溶劑超聲提取，結(jié)果表明水提含量高，

7、但水提液較難過濾，且雜質(zhì)峰太多，故選擇先水提后再采用正丁醇萃取去除較多雜質(zhì)的方法。同時對加水量、超聲時間和萃取次數(shù)等主要影響因素進行考察，確定最佳提取方法。
　　2.2.3方法學(xué)研究
　　分別進行了線性與范圍、重復(fù)性試驗、精密度試驗、溶液穩(wěn)定性試驗、回收率試驗等方法學(xué)研究。
　　結(jié)果:
　　1鎮(zhèn)狂解郁膠囊制劑工藝研究
　　1.1提取工藝研究
　　1.1.1水提取工藝考察
　　各因素對提取工藝的影

8、響順序為B＞C＞A（見表2）?？紤]到生產(chǎn)實際情況，確定三因素的最佳組合條件為A2B2C2。
　　1.1.2分離純化工藝研究
　　以醇沉后浸膏得率為考察指標，確定A3B3為最佳分離純化條件。以芍藥苷含量為考察指標，確定A2B3為最佳工藝。
　　1.2成型工藝研究
　　綜合流動性、吸濕性、裝量及日服用量四個因素，選定60目顆粒用JNBL400-2型半自動膠囊機裝0號膠囊，平均裝量0.50g，日服用量為12粒，分3次服

9、用。
　　2質(zhì)量標準研究
　　2.1定性鑒別
　　桃仁、赤芍、香附、柴胡:供試品色譜中，在與對照品（對照藥材）色譜相應(yīng)的位置上顯相同的斑點，陰性對照無干擾。
　　2.2含量測定
　　2.2.1色譜條件的選擇
　　測定波長的選擇:芍藥苷在230 nm波長處有最大吸收，故選擇230 nm作為測定波長。
　　流動相的選擇:以甲醇-乙腈-5 mmol/L KH2PO4溶液-冰醋酸(15∶12∶80∶0.

10、1)為流動相，本品中芍藥苷峰能與其他雜質(zhì)峰完全分離，滿足測定要求。
　　2.2.2提取方法的選擇
　　取本品裝量差異項下的內(nèi)容物，混和均勻，精密稱取0.5 g，置于具塞錐形瓶中，精密加30 ml蒸餾水，浸潤20 min，超聲提取25 min，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用正丁醇萃取3次，每次用正丁醇30 ml，合并正丁醇萃取液，水浴揮干后，用甲醇溶解并定量轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，振搖均勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過

11、，取續(xù)濾液即得。
　　2.2.3方法學(xué)研究
　　線性與范圍:以芍藥苷峰面積(Y)對芍藥苷濃度（C:μg/ml）進行線性回歸，得線性方程:Y=30634.4582C+1644.0135，r=0.9999，結(jié)果表明芍藥苷在2.7844～44.550μg/ml濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。
　　本品的供試品溶液在12h內(nèi)穩(wěn)定，重復(fù)性、精密度良好，回收率符合標準。
　　結(jié)論:
　　制劑工藝穩(wěn)定、合理，可為工業(yè)大生產(chǎn)提